Al comparar las variaciones en la expresión de proteínas en muestras tumorales de un solo paciente con melanoma, los investigadores del Instituto Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel y el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering dicen que sus hallazgos tienen el potencial de revelar algunos de los mecanismos subyacentes a la respuesta o resistenciaa los medicamentos de inmunoterapia. Los resultados de la "prueba de concepto", publicados en línea el 13 de febrero de 2017, en Investigación clínica del cáncer , señale variaciones distintas no en el código genético de cada muestra de tumor, sino en los niveles de expresión de ciertas proteínas codificadas por genes normales.
Un número creciente de medicamentos contra el cáncer están diseñados para capitalizar la capacidad del sistema inmune de montar una defensa dirigida con precisión contra el cáncer. Entre ellos se encuentran los inhibidores de punto de control, que desencadenan una respuesta inmune neutralizando las barreras moleculares que las células cancerosas ponen en su lugarevitar que las células inmunes inicien un ataque exitoso.
Aunque estas terapias han demostrado ser prometedoras, no funcionan de manera consistente en todos los tipos de cáncer, o incluso entre diferentes pacientes con el mismo tipo de cáncer, señala Suzanne Topalian, MD, profesora del Departamento de Cirugía de la Universidad Johns HopkinsFacultad de Medicina y director asociado del Instituto Bloomberg ~ Kimmel. Por ejemplo, un inhibidor de punto de control, conocido como anti-PD-1, hace que los cánceres se reduzcan en aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado, y en aproximadamente el 20 por ciento de elloscon cáncer de cabeza y cuello, pulmón y vejiga. Las respuestas pueden variar incluso entre diferentes sitios tumorales en el mismo paciente, agrega.
En un intento por aumentar la tasa de éxito de las inmunoterapias al rastrear las razones de estas respuestas desiguales, Topalian y sus colegas de Johns Hopkins y el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en Nueva York examinaron 26 tumores de un paciente de 60 años con melanoma, un cáncer de piel potencialmente letal que tiene una tasa de respuesta del 40 por ciento a anti-PD-1.
El paciente recibió terapia anti-PD1 en Johns Hopkins durante seis meses antes de su muerte súbita por una causa no relacionada con el cáncer, y había sido tratado durante 15 meses antes con un inhibidor de punto de control diferente, anti-CTLA-4.los médicos recibieron permiso para realizar una autopsia de investigación poco después de su muerte. Se tomaron muestras de cuatro de los tumores del paciente durante un período de cinco años antes de su muerte; los 22 restantes se extrajeron durante la autopsia.
Durante el tratamiento del paciente, la vigilancia del tumor con tomografías computarizadas y exámenes clínicos había demostrado que algunos tumores se reducían en respuesta a la inmunoterapia, mientras que otros seguían creciendo.
El historial del paciente y el acceso inusual que los investigadores tenían a la gran cantidad de tumores antes e inmediatamente después de su muerte facilitaron por primera vez dos pruebas para comparar los tumores que responden con los que no responden: secuenciación completa del exoma, que determina la secuencia genética para la codificación de proteínasregiones del genoma del tumor, y evaluación de marcadores inmunológicos, que examina una variedad de células inmunes y moléculas asociadas con la modulación de las respuestas inmunitarias dentro de los tumores. Ninguna de estas pruebas mostró diferencias marcadas entre los tumores que respondieron y los que no respondieron.
Utilizando una estrategia diferente, los investigadores observaron los perfiles de expresión génica de los tumores, que muestran cuán activo es cada gen en la producción de proteínas. Allí, los investigadores descubrieron diferencias claras entre los tumores en regresión y progresivos. Aquellos que no respondieron aUn tipo de inmunoterapia llamada anti-PD-1 expresó aproximadamente 2.000 veces más actividad en un gen llamado LAMA3, responsable de producir una molécula de proteína que ayuda a las células a unirse.
Los tumores que no respondieron también tuvieron aproximadamente cuatro veces más actividad en un gen llamado CXCR2 asociado con la migración de un tipo de glóbulo blanco llamado neutrófilos, que se mostró en otra investigación para producir sustancias que disminuyen la función de las células T, células del sistema inmunitarioPrincipalmente responsable de la lucha contra el cáncer.
Topalian dice que, para aumentar las tasas de éxito de los inhibidores de los puntos de control y otras inmunoterapias, los investigadores pueden utilizar ensayos similares que reflejen los niveles de proteínas para desarrollar nuevos fármacos u optimizar el uso de los existentes que se dirigen a barreras específicas que impiden la inmunidad antitumoral ". Concluimos ese genel análisis de expresión es una herramienta potencialmente poderosa para descubrir el talón de Aquiles para cada tumor ", dice Topalian.
Otros investigadores de Johns Hopkins que participaron en este estudio incluyen a Maria L. Ascierto, Evan J. Lipson, Janis M. Taube, Tracee L. McMiller, Alan E. Berger, Jinshui Fan, Genevieve J. Kaunitz, Tricia R. Cottrell,Alexander Favorov, Leslie Cope, Ralph H. Hruban y Drew M. Pardoll.
Este trabajo fue financiado por Melanoma Research Alliance, Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Barney Family Foundation, Moving for Melanoma of Delaware, Laverna Hahn Charitable Trust, National Cancer Institute R01 CA142779; 5T32 CA193145; R01CA179991; P30-CA008748, MSKCC TROT Fellowship, Starr Cancer Consortium, Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance, Immunogenomics and Precision Oncology Platform, y el Centro Marie-Josée y Henry R. Kravis para Oncología Molecular.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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