Investigadores de la Universidad Estatal de Carolina del Norte han demostrado que las simulaciones de dinámica molecular y las técnicas de aprendizaje automático podrían integrarse para crear modelos de predicción por computadora más precisos. Estos modelos "hiper-predictivos" podrían usarse para predecir rápidamente qué nuevos compuestos químicos podrían ser fármacos prometedorescandidatos
El desarrollo de fármacos es un proceso costoso y lento. Para reducir la cantidad de compuestos químicos que podrían ser candidatos potenciales a fármacos, los científicos utilizan modelos informáticos que pueden predecir cómo un compuesto químico en particular podría interactuar con un objetivo biológico de interés:por ejemplo, una proteína clave que podría estar involucrada en un proceso de enfermedad. Tradicionalmente, esto se hace a través del modelado cuantitativo de la relación estructura-actividad QSAR y el acoplamiento molecular, que se basan en información 2D y 3D sobre esos químicos.
Denis Fourches, profesor asistente de química computacional, quería mejorar la precisión de estos modelos QSAR. "Cuando se analiza un conjunto de 30 millones de compuestos, no necesariamente se necesita una fiabilidad muy alta con su modelo,solo está teniendo una idea aproximada sobre el 5 o 10 por ciento superior de esa biblioteca virtual, pero si está tratando de reducir un campo de 200 análogos a 10, que es el caso más común en el desarrollo de medicamentos, su técnica de modeladodebe ser extremadamente preciso. Las técnicas actuales definitivamente no son lo suficientemente confiables "
Fourches y Jeremy Ash, un estudiante graduado en bioinformática, decidieron incorporar los resultados de los cálculos de dinámica molecular, simulaciones de todos los átomos de cómo se mueve un compuesto particular en el bolsillo de unión de una proteína, en modelos de predicción basados en el aprendizaje automático.
"La mayoría de los modelos solo usan las estructuras bidimensionales de las moléculas", dice Fourches. "Pero en realidad, los químicos son objetos tridimensionales complejos que se mueven, vibran y tienen interacciones intermoleculares dinámicas con la proteína una vez acoplada en su sitio de unión.No puede ver eso si solo mira la estructura 2-D o 3-D de una molécula dada ".
En un estudio de prueba de concepto, Fourches y Ash analizaron la quinasa ERK2, una enzima asociada con varios tipos de cáncer, y un grupo de 87 inhibidores conocidos de ERK2, que van desde muy activos hasta inactivos.simulaciones de dinámica molecular MD para cada uno de esos 87 compuestos e información crítica calculada sobre la flexibilidad de cada compuesto una vez en el bolsillo de ERK2. Luego analizaron los descriptores de MD utilizando técnicas de quiminformática y aprendizaje automático. Los descriptores de MD pudieron distinguir con precisión los activosInhibidores ERK2 de activos e inactivos débiles, que no era el caso cuando los modelos usaban solo información estructural 2-D y 3-D.
"Ya teníamos datos sobre estas 87 moléculas y su actividad en ERK2", dice Fourches. "Así que probamos para ver si nuestro modelo podía encontrar de manera confiable los compuestos más activos. De hecho, distinguía con precisión entre ERK2 fuerte y débilinhibidores, y debido a que los descriptores de MD codificaron las interacciones que esos compuestos crean en el bolsillo de ERK2, también nos dio una idea más clara de por qué los inhibidores fuertes funcionaron bien.
"Antes de que los avances informáticos nos permitieran simular este tipo de datos, nos habría llevado seis meses simular una sola molécula en el bolsillo de ERK2. Gracias a la aceleración de la GPU, ahora solo lleva tres horas. Eso es un cambio de juegoTengo la esperanza de que la incorporación de datos extraídos de la dinámica molecular en los modelos QSAR permitirá una nueva generación de modelos hiper-predictivos que ayudarán a traer medicamentos novedosos y efectivos al mercado aún más rápido. Es inteligencia artificial trabajando para que descubramos los medicamentos demañana."
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Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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