la reparación del ADN es esencial para la vitalidad celular, la supervivencia celular y la prevención del cáncer, sin embargo, la capacidad de las células para parchar el ADN dañado disminuye con la edad por razones que no se comprenden completamente.
Ahora, la investigación dirigida por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard revela un paso crítico en una cadena molecular de eventos que permite a las células reparar su ADN roto.
Los hallazgos, publicados el 24 de marzo en ciencia , ofrece una visión crítica de cómo y por qué la capacidad del cuerpo para reparar el ADN disminuye con el tiempo y apunta a un papel previamente desconocido para la molécula de señalización NAD como un regulador clave de las interacciones de proteína a proteína en la reparación del ADN. NAD, identificadoHace un siglo, ya era conocido por su papel como controlador de la oxidación que daña las células.
Además, los experimentos realizados en ratones muestran que el tratamiento con el precursor de NAD NMN mitiga el daño del ADN relacionado con la edad y evita el daño del ADN de la exposición a la radiación.
Los científicos advierten que los efectos de muchas sustancias terapéuticas a menudo son profundamente diferentes en ratones y humanos debido a diferencias críticas en la biología. Sin embargo, si se afirman en estudios adicionales en animales y en humanos, los resultados pueden ayudar a allanar el camino a las terapias que previenenEl daño en el ADN asociado con el envejecimiento y los tratamientos contra el cáncer que implican la exposición a la radiación y algunos tipos de quimioterapia, que junto con la eliminación de tumores pueden causar un daño considerable en el ADN de las células sanas. Se espera que los ensayos en humanos con NMN comiencen dentro de seis meses, dijeron los investigadores.
"Nuestros resultados revelan un mecanismo clave en la degeneración celular y el envejecimiento, pero más allá de eso apuntan a una vía terapéutica para detener y revertir el daño del ADN relacionado con la edad y la radiación", dijo el autor principal David Sinclair, profesor del Departamento de Genética.en HMS y profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sydney, Australia.
Un estudio previo dirigido por Sinclair mostró que NMN revirtió el envejecimiento muscular en ratones.
Una trama con muchos personajes
Los investigadores comenzaron observando un elenco de proteínas y moléculas sospechosas de desempeñar un papel en el proceso de envejecimiento celular. Algunos de ellos eran personajes conocidos, otros más figuras enigmáticas.
Los investigadores ya sabían que NAD, que disminuye constantemente con la edad, aumenta la actividad de la proteína SIRT1, que retrasa el envejecimiento y extiende la vida en levaduras, moscas y ratones. Tanto SIRT1 como PARP1, una proteína conocida para controlar la reparación del ADN, consumenNAD en su trabajo.
Otra proteína DBC1, una de las proteínas más abundantes en humanos y encontrada en formas de vida desde bacterias hasta plantas y animales, fue una presencia mucho más turbia. Debido a que se demostró previamente que DBC1 inhibía la SIRT1 que aumenta la vitalidad, los investigadores sospecharon que DBC1 también puedeinteractuar de alguna manera con PARP1, dados los roles similares que juegan PARP1 y SIRT1.
"Pensamos que si había una conexión entre SIRT1 y DBC1, por un lado, y entre SIRT1 y PARP1 por el otro, entonces quizás PARP1 y DBC1 también estaban involucrados en algún tipo de juego intracelular", dijo Jun Li, primer autorsobre el estudio y un investigador en el Departamento de Genética de HMS.
Eran
Para tener una mejor idea de la relación química entre las tres proteínas, los científicos midieron los marcadores moleculares de la interacción proteína a proteína dentro de las células renales humanas. DBC1 y PARP1 se unieron poderosamente entre sí. Sin embargo, cuando aumentaron los niveles de NAD,ese enlace se interrumpió. Cuanto más NAD presente dentro de las células, menos enlaces moleculares podrían formarse PARP1 y DBC1. Cuando los investigadores inhibieron NAD, el número de enlaces PARP1-DBC1 aumentó. En otras palabras, cuando NAD es abundante, evita que DBC1se une a PARP1 y se entromete con su capacidad para reparar el ADN dañado.
Lo que esto sugiere, según los investigadores, es que a medida que NAD disminuye con la edad, cada vez hay menos moléculas de NAD para detener la interacción dañina entre DBC1 y PARP1. El resultado: las roturas de ADN no se reparan y, a medida que estas roturas se acumulan con el tiempo, precipitar daño celular, mutaciones celulares, muerte celular y pérdida de la función del órgano.
Evitando travesuras
A continuación, para comprender cómo exactamente NAD impide que DBC1 se una a PARP1, el equipo se centró en una región de DBC1 conocida como NHD, una estructura de bolsillo que se encuentra en unas 80,000 proteínas en formas de vida y especies cuya función ha eludido a los científicos.Los experimentos del equipo mostraron que NHD es un sitio de unión de NAD y que en DBC1, NAD bloquea esta región específica para evitar que DBC1 se bloquee con PARP1 e interfiera con la reparación del ADN.
Y, agregó Sinclair, dado que el NHD es tan común en todas las especies, el hallazgo sugiere que al unirse a él, NAD puede desempeñar un papel similar evitando las interacciones de proteínas dañinas en muchas especies para controlar la reparación del ADN y otros procesos de supervivencia celular.
Para determinar cómo interactúan las proteínas más allá de la placa de laboratorio y en organismos vivos, los investigadores trataron a ratones jóvenes y viejos con el precursor de NAD NMN, que constituye la mitad de una molécula de NAD. NAD es demasiado grande para atravesar la membrana celular, peroNMN puede deslizarse fácilmente a través de él. Una vez dentro de la célula, NMN se une a otra molécula de NMN para formar NAD.
Como se esperaba, los ratones viejos tenían niveles más bajos de NAD en sus hígados, niveles más bajos de PARP1 y un mayor número de PARP1 con DBC1 pegado a sus espaldas.
Sin embargo, después de recibir NMN con su agua potable durante una semana, los ratones viejos mostraron diferencias marcadas tanto en los niveles de NAD como en la actividad de PARP1. Los niveles de NAD en los hígados de los ratones viejos se dispararon a niveles similares a los observados en ratones más jóvenes. Las célulasde los ratones tratados con NMN también mostraron una mayor actividad de PARP1 y menos moléculas de PARP1 y DBC1 que se unen. Los animales también mostraron una disminución en los marcadores moleculares que indican el daño del ADN.
En un paso final, los científicos expusieron a los ratones a radiación que daña el ADN. Las células de animales pretratados con NMN mostraron niveles más bajos de daño en el ADN. Tales ratones tampoco exhibieron las aberraciones típicas inducidas por la radiación en los recuentos sanguíneos, comoAlteración de los recuentos de glóbulos blancos y cambios en los niveles de linfocitos y hemoglobina. El efecto protector se observó incluso en ratones tratados con NMN después de la exposición a la radiación.
Tomados en conjunto, los resultados arrojan luz sobre el mecanismo detrás de la desaparición celular inducida por el daño del ADN. También sugieren que la restauración de los niveles de NAD mediante el tratamiento con NMN debe explorarse más como una posible terapia para evitar los efectos secundarios no deseados de la radiación ambiental, tambiéncomo exposición a la radiación de tratamientos contra el cáncer.
En diciembre de 2016, un proyecto de colaboración entre el Laboratorio Sinclair y Liberty Biosecurity se convirtió en un ganador nacional en la competencia iTech de la NASA por su concepto de usar moléculas que aumentan el NAD como un tratamiento potencial en la exposición a la radiación cósmica durante las misiones espaciales.
Los coautores de la investigación incluyeron a Michael Bonkowski, Basil Hubbard, Alvin Ling, Luis Rajman, Sebastian Moniot, Clemens Steegborn, Dapeng Zhang, L. Aravind, Bo Qin, Zhenkun Lou y Vera Gorbunova.
El trabajo fue financiado por la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Federación Americana para la Investigación del Envejecimiento, Edward Schulak, subvenciones del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y los Institutos Nacionales de Salud, por el programa intramural de la Biblioteca Nacional de Medicina / NIH, elInstituto Nacional del Cáncer, y por Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Este proyecto de investigación se dedicó a la madre de David Sinclair, Diana Sinclair, quien sobrevivió valientemente al cáncer durante dos décadas.
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Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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