Las mitocondrias, las potencias generadoras de energía de las células, también son un sitio para el estrés oxidativo y la regulación del calcio celular. Desde hace tiempo se sospecha que estas dos funciones están vinculadas mecánicamente, y ahora una nueva investigación en la Facultad de Medicina Lewis Katzen la Universidad de Temple LKSOM muestra con precisión cómo, con la conexión común centrada en un complejo proteico conocido como el uniportador mitocondrial de Ca2 + MCU.
"MCU era conocida por su papel en la conducción de la absorción de calcio mitocondrial para la producción de energía celular, que protege a las células de la crisis bioenergética, y por su papel en provocar la muerte celular inducida por la sobrecarga de calcio", explicó el investigador principal del estudio, Muniswamy Madesh, PhD, Profesor en el Departamento de Genética Médica y Bioquímica Molecular y Centro de Medicina Traslacional en LKSOM. "Ahora, mostramos que MCU tiene un papel funcional tanto en la regulación del calcio como en la detección de niveles de especies reactivas de oxígeno ROS dentro de las mitocondrias"."
El estudio, publicado en línea el 2 de marzo en la revista célula molecular , es el primero en identificar un papel directo para MCU en la detección mitocondrial de ROS.
En trabajos anteriores, el Dr. Madesh y sus colegas fueron los primeros en mostrar cómo el complejo de proteínas MCU se une para efectuar la absorción de calcio mitocondrial ". Sabemos por ese trabajo, y por el trabajo existente en el campo, que a medida que el calcio se acumula en las mitocondrias, los organelos generan cantidades crecientes de ROS ", dijo el Dr. Madesh." Las mitocondrias tienen una forma de lidiar con ese aumento de ROS, y debido a la relación entre la absorción de calcio mitocondrial y la producción de ROS, sospechamos que el objetivo de ROS de MCU estaba involucrado enese proceso "
En el nuevo estudio, el Dr. Madesh y sus colegas emplearon imágenes avanzadas de bioquímica, biología celular y superresolución para examinar la oxidación de MCU en la mitocondria. Críticamente, descubrieron que MCU contiene varias moléculas de cisteína en su estructura de aminoácidos, solo una de las cuales, Cys-97, es capaz de experimentar una reacción inducida por oxidación conocida como S-glutatión.
Los análisis estructurales mostraron que la glutatión S-inducida por oxidación de Cys-97 desencadena cambios conformacionales dentro de MCU. Esos cambios a su vez regulan la actividad de MCU durante la inflamación, la hipoxia y la estimulación cardíaca. También parecen ser relevantes para la supervivencia celular - eliminaciónde la detección de ROS a través de la mutación Cys-97 dio como resultado una actividad persistente del canal de MCU y una mayor tasa de absorción de calcio, y las células finalmente murieron por sobrecarga de calcio.
Es importante destacar que el Dr. Madesh y sus colegas encontraron que la S-glutatión de Cys-97 es reversible. "La oxidación reversible es esencial para la regulación de la función de la proteína", explicó el Dr. Madesh. Cuando se activa por oxidación, Cys-97 aumenta la MCUactividad del canal que perpetúa la muerte celular. La oxidación se invierte cuando la amenaza ha disminuido.
Los hallazgos podrían tener implicaciones para la comprensión de los trastornos metabólicos y las enfermedades neurológicas y cardiovasculares. "Las anormalidades en la homeostasis iónica son una característica central de la enfermedad metabólica", dijo el Dr. Madesh. "A continuación, planeamos explorar la importancia funcional de ROS yActividad de MCU en un modelo de ratón utilizando tecnología de edición del genoma, que debería ayudarnos a responder preguntas fundamentales sobre las funciones biológicas de MCU en la detección mitocondrial de ROS ".
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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