En una era de biotecnología en auge, podría ser fácil olvidar lo mucho que todavía dependemos de la abundancia del mundo natural. Algunos microbios nos enferman, otros nos mantienen saludables, mientras que otros continúan dándonos algunas de nuestras mejores curasen forma de productos naturales como penicilina y tetraciclina.
Un nuevo avance bioinformático de la Universidad de Illinois revela el poder de la tecnología del genoma de 'big data' para ayudarnos a hacer un mejor uso de las invenciones de la naturaleza: un equipo de investigadores dirigido por el profesor asociado de química Douglas Mitchell ha creado una herramienta que busca a través degenomas microbianos, que identifican grupos de genes que indican la capacidad de un organismo para sintetizar moléculas terapéuticamente prometedoras.
en a Biología química de la naturaleza artículo, los autores principales Jonathan Tietz y Christopher Schwalen y sus colegas en el laboratorio de Mitchell describen cómo su software personalizado aprende a reconocer características genómicas predictivas.
"Con la secuenciación del genoma avanzando al ritmo que lo ha hecho ... hay una escasez de información funcional sobre lo que están haciendo estos genes", dijo Mitchell. "Se vuelve cada vez más importante entender e interpretar las vías metabólicas, especialmente los grupos de genes biosintéticoscodificado por microbios. "
El grupo de Mitchell está particularmente interesado en una clase de moléculas comúnmente conocidas como RiPP, un acrónimo amigable para un nombre largo: péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente. Las RiPP, como las proteínas, están hechas de cadenas de aminoácidos enlazados, soncodificadas por genes, y sufren una modificación química llevada a cabo por otras proteínas después de su fabricación. En comparación con las proteínas, las RiPP son más pequeñas y las modificaciones que sufren alteran su estructura de manera más dramática.
Los RiPP pueden parecer desconocidos, pero ya están presentes en la vida diaria del consumidor medio. Por ejemplo, un RiPP producido por bacterias llamado nisina se ha utilizado como aditivo para combatir patógenos en productos lácteos, carnes y bebidas como la cervezadesde la década de 1960.
"Los RiPP tienen algunas ventajas particulares en comparación con otras clases más tradicionales de productos naturales. Por lo general, son más grandes y más complejos estructuralmente", lo que les permite interactuar con la maquinaria celular de formas que una molécula más pequeña no puede, explicó Tietz. Máspuntos de contacto con sus objetivos celulares significa que los RiPP pueden aguantar mejor y realizar tareas más complicadas ". Al mismo tiempo, a pesar de su complejidad, la biosíntesis de RiPP ... crea un mayor potencial para la reingeniería genética de productos naturales para adaptar los elementos físicos ypropiedades farmacológicas ", anotó.
A pesar de todas sus ventajas, los RiPP presentan un desafío; es difícil descubrir otros nuevos. Tradicionalmente, los investigadores encontraron productos naturales potencialmente útiles mediante la detección de microbios en función de su actividad biológica. Después de décadas de tales esfuerzos, que revelaron una gama de productos que incluyenAlgunos RiPP, la fruta madura ha sido arrancada; las búsquedas muestran los mismos compuestos comunes una y otra vez. Mitchell y sus colegas son miembros de un grupo de investigación de múltiples laboratorios en el Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica IGB queha encontrado una manera de "escalar más alto" y descubrir nuevos productos naturales: la minería del genoma.
El tema de investigación de la minería de genomas microbianos en el IGB tiene como objetivo acelerar el descubrimiento de fármacos mediante la búsqueda en los genomas de los microbios, esencialmente hojeando los libros de recetas de las células para ver lo que podrían producir, antes de persuadirlas de que lo hagan en unEn un entorno de laboratorio. De esta manera, los investigadores pueden aumentar considerablemente las probabilidades de aislar un compuesto que nunca antes se había visto. Sin embargo, este método se basa en la capacidad de predecir lo que un grupo de genes podría ser capaz de producir.
"En un sentido práctico, la pregunta se convirtió en si hay una mejor manera de aprovechar los genomas disponibles para aumentar estos canales de descubrimiento", dijo Schwalen. "Ahí es donde comenzamos".
El grupo de Mitchell se enfrentó a un desafío difícil: crear software que pudiera reconocer los grupos de genes cuyos productos trabajan juntos para sintetizar un RiPP. Decidieron hacerlo aún más difícil centrándose en una clase de RiPP llamados péptidos de lazo, llamados así por su estructura de bucle. Los grupos de genes que producen péptidos de lazo son pequeños y de aspecto genérico, lo que dificulta su identificación incluso en una búsqueda manual.
"Si quiere demostrar que tiene una herramienta útil, elija el ejemplo más difícil", dijo Mitchell. "Pero también, como químico, los péptidos de lazo son extremadamente interesantes. Los péptidos que se usan como medicamentos no se pueden administrar por vía oral"porque serían digeridos, explicó. "Los péptidos de lazo son diferentes. De hecho, puedes hervirlos, puedes arrojarles proteasas, puedes esterilizarlos en autoclave y no pierden su actividad, son básicamente un pequeño nudo de péptidos que esextremadamente resistente a tales agresiones ".
La herramienta informática que diseñó el laboratorio de Mitchell, denominada RODEO Descripción y evaluación en línea del marco de lectura rápido y abierto, resolvió el desafío del lazo en parte a través de un enfoque de aprendizaje automático. Entrenaron el software con ejemplos conocidos de grupos de genes productores de lazo,permitiendo que el programa se concentre en las características clave. El software resultante identificó de manera robusta grupos de genes prometedores en una amplia gama de genomas microbianos, y podría personalizarse fácilmente para buscar también los grupos de genes de otras clases de RiPP.
RODEO identificó 1300 péptidos de lazo nuevos, incluidos varios con estructuras particularmente inusuales que los hacen prometedores como posibles terapias; los investigadores confirmaron que las estructuras determinadas empíricamente coincidían con las predichas por el software.
"Ahora podemos usar la priorización genómica para encontrar moléculas que sin ninguna duda son estructuralmente novedosas", dijo Mitchell. "El desafío es, ¿es una molécula útil o no? Pero cuantas más moléculas puedas conectar a los genes, mejor informadovamos a conseguir. Así que esos son los próximos 10 años de descubrimiento ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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