La proteína P-S6S240 puede servir como indicador de mal pronóstico para pacientes con un tipo de sarcoma uterino difícil de tratar llamado leiomiosarcoma, y los datos preclínicos sugieren que las pacientes cuyos tumores tienen esta proteína pueden responder a los inhibidores de PI3K / mTOR,describe una nueva investigación publicada en Investigación clínica del cáncer , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. El informe es escrito por Frédéric Amant, MD, PhD, profesor del Instituto del Cáncer de Lovaina en Bélgica y del Instituto del Cáncer de los Países Bajos en Ámsterdam.
Los sarcomas uterinos comprenden alrededor del 2 al 5 por ciento de todas las neoplasias malignas uterinas, y los leiomiosarcomas representan el 30 por ciento de todos los sarcomas uterinos, según el Instituto Nacional del Cáncer. Las pacientes con enfermedad localizada tienen una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 50 por ciento, quedisminuye de 10 a 30 por ciento para aquellos con enfermedad metastásica, dijo Amant.
"Queríamos generar una visión clara sobre la presencia de proteínas dirigibles en todos los subtipos de sarcomas uterinos, con el objetivo de mejorar las opciones de tratamiento para estas pacientes", dijo Amant.
Su equipo también investigó si alguna de las proteínas dirigibles podría ser un biomarcador potencial para predecir los resultados clínicos.
"La identificación de biomarcadores es crucial porque los tratamientos novedosos son costosos, lo que subraya la importancia de la selección de pacientes", dijo Amant.
Amant; Tine Cuppens, estudiante de doctorado en el laboratorio de Amant; y sus colegas estudiaron cinco proteínas de interés en 288 muestras de sarcoma uterino, que incluían 157 leiomiosarcomas, 52 tumores del estroma uterino benignos y 41 tejidos uterinos normales; el resto eran sarcomas endometriales,adenosarcomas y otros tipos indiferenciados de sarcoma uterino.
Los investigadores encontraron que una de las proteínas estudiadas, la proteína ribosómica S6 activada P-S6S240, estaba presente con mayor frecuencia en los tumores de alto grado 32 por ciento que en los de bajo grado 9 por ciento. La presencia de esta proteínatambién se asoció con una supervivencia libre de progresión más corta y una supervivencia específica de la enfermedad en pacientes con leiomiosarcoma.
P-S6S240 juega un papel en la vía de señalización celular PI3K / mTOR, un proceso celular que estimula el crecimiento del cáncer, explicó Amant.
El equipo implantó fragmentos de tumores humanos frescos en ratones y generó cinco modelos de xenoinjerto de pacientes con leiomiosarcoma PDX. Luego los trataron con un inhibidor dual de PI3K / mTOR en investigación y observaron la reducción del tumor en dos modelos, un tumor estable en el terceromodelo y una disminución en el crecimiento tumoral en el cuarto. El modelo PDX que no respondió fue negativo para la proteína S6 activada, mientras que todos los modelos que respondieron fueron positivos para esta proteína, lo que sugiere que la proteína S6 activada puede ser un marcador de respuesta.
"Esto, junto con nuestros hallazgos de que las pacientes con leiomiosarcoma uterino con proteína S6 activada recaen más rápidamente, sugiere que P-S6S240 puede servir como marcador de pronóstico", dijo Amant.
Las versiones anteriores de los inhibidores de mTOR que se dirigían solo a uno de los dos complejos de mTOR activos solo lograron respuestas leves, pero tuvieron una toxicidad sustancial en pacientes con sarcomas uterinos, por lo que no recibieron la aprobación de la FDA para el tratamiento del sarcoma, explicó Amant ".Utilizamos un inhibidor dual de PI3K / mTOR de nueva generación [BEZ235; dactolisib] en nuestro estudio preclínico y nos sorprendió principalmente la eficacia. Una respuesta tan fuerte al tratamiento rara vez se observa en los leiomiosarcomas ", agregó. El desarrollo de esta clase de medicamentos conun perfil de toxicidad aceptable es importante, anotó.
"Los sarcomas uterinos en general se han subexplorado debido a su rareza; sin embargo, se comportan de manera agresiva y son difíciles de tratar, lo que resulta en una alta necesidad clínica", dijo Amant. "El leiomiosarcoma es un campo desatendido y ahora tenemos datos sólidos que ofrecen unjustificación para probar inhibidores de PI3K / mTOR contra esta enfermedad en ensayos clínicos. También se espera la participación de los pacientes en tales estudios ", anotó.
Una limitación del estudio es que los ratones xenoinjertados carecen de un sistema inmunológico, por lo tanto, las respuestas al tratamiento relacionadas con el sistema inmunológico o las toxicidades no se pueden detectar usando tales modelos, dijo Amant.
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Materiales proporcionado por Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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