La obesidad es la segunda causa prevenible de cáncer y representa una de las mayores amenazas para la salud humana mundial. Pero no está claro exactamente cómo el metabolismo de todo el cuerpo afecta la formación de tumores. En particular, los mecanismos moleculares por los cuales las células grasascomunicarse con el tejido tumoral sigue siendo poco conocido.
Los investigadores del Sanford Prebys Medical Discovery Institute SBP abordaron recientemente esta pregunta, revelando que la inactivación de una proteína llamada p62 en las células grasas alimenta el cáncer de próstata metastásico agresivo en ratones. Como se informó en célula cancerosa , la deficiencia de p62 desencadena un cierre de los procesos que consumen energía en el tejido adiposo, lo que aumenta la disponibilidad de nutrientes para las células cancerosas.
"Este trabajo podría conducir a mejores terapias que consideren el cáncer no solo como una enfermedad genética o celular, sino como un proceso de todo el cuerpo donde los tumores se comunican con los órganos metabólicos para mantener su apetito ilimitado de nutrientes", dice el coautor principal del estudioMaria Diaz-Meco, Ph.D., profesora en el Programa de Redes de Señalización y Metabolismo del Cáncer en SBP. "Esta es una vulnerabilidad que puede ser dirigida terapéuticamente".
Desvío de energía
El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte por cáncer entre los hombres en los Estados Unidos, y la obesidad es un factor de riesgo importante para la progresión y la agresividad de esta enfermedad. Pero los mecanismos moleculares subyacentes no han quedado claros, en parte debido alimitaciones de los modelos de obesidad en ratones, que no han permitido a los investigadores estudiar la diafonía específica entre las células grasas y el tejido tumoral independientemente de los factores dietéticos.
"La mayoría de los estudios que abordan el papel de la adiposidad y la obesidad en el cáncer usan ratones alimentados con una dieta alta en grasas", dice el coautor del estudio, Jorge Moscat, Ph.D., director y profesor de las Redes de Señalización y Metabolismo del CáncerPrograma en SBP ". Aunque esto imita algunas de las situaciones en los pacientes, impide una comprensión real de las vías de señalización que controlan la comunicación bidireccional entre tumores y adipocitos, o células grasas. Esto es esencial si queremos identificar objetivos terapéuticos que puedanser aprovechado para evitar las señales pro-tumorigénicas que emanan del tejido adiposo ".
Para abordar este problema, Díaz-Meco y Moscat recurrieron a un modelo de obesidad en ratones que previamente ayudaron a desarrollar. Estos ratones carecen específicamente de p62 en las células grasas, lo que aumenta la adiposidad y los problemas metabólicos sin alterar la ingesta de alimentos. En el nuevo estudio, los investigadores revelan un papel central de p62 en la comunicación de tejido graso-tumor, que apoya la aptitud metabólica del cáncer.
Específicamente, encontraron que la deficiencia de p62 en las células grasas promueve la progresión y metástasis del cáncer de próstata en ratones al inhibir un complejo de proteínas llamado mTORC1. Los tumores suprimen las actividades que consumen energía, como el desarrollo de células grasas, un proceso metabólico llamado fosforilación oxidativa,y el metabolismo de los ácidos grasos en el tejido adiposo blanco. Como resultado, hay más ácidos grasos y otros nutrientes disponibles para apoyar el crecimiento tumoral ". Esta reprogramación metabólica orquestada por la pérdida de p62 en los adipocitos parece ayudar a los tumores a hacer frente a las demandas de alta energía deun cáncer agresivo ", dice Díaz-Meco.
Experimentos adicionales mostraron que la deficiencia de p62 en el tejido adiposo promueve la síntesis de proteínas llamadas osteopontina y Cpt1a, que son críticas para la proliferación, migración e invasión del cáncer de próstata. Estos hallazgos son clínicamente relevantes porque los altos niveles de osteopontina y Cpt1a están asociados con agresivos,cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en humanos. "La importancia es enorme porque identificamos un nuevo conjunto de objetivos terapéuticos que, si se modulan, deberían bloquear la capacidad del tejido adiposo activado para promover la malignidad tumoral", dice Moscat.
más allá de la genética
Según los autores, los hallazgos sugieren que los inhibidores de mTOR que se usan actualmente para tratar una amplia gama de cánceres pueden tener la consecuencia involuntaria de detener el metabolismo del tejido adiposo y estimular el crecimiento del tumor, al menos en ciertas circunstancias. Pero esta posibilidad debe serevaluado en futuros estudios. Por su parte, los autores planean investigar más a fondo la vía de señalización de p62 en pacientes e identificar objetivos farmacológicos que podrían evaluarse por su potencial terapéutico.
"Necesitamos considerar otros aspectos de la terapéutica del cáncer más allá de la genética más conocida", dice Díaz-Meco. "Es decir, tenemos que invertir más en la investigación del metabolismo del cáncer, que se ocupa de la identificación de vulnerabilidades metabólicas quedebería ser común a todos los tipos de cáncer. Esto en última instancia conducirá a mejores terapias que son menos susceptibles a la resistencia, lo cual es un problema muy común en los enfoques de objetivo de oncogén ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford-Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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