Investigadores en Alemania descubrieron que una proteína supresora de tumores que se cree que previene la leucemia mieloide aguda LMA en realidad puede promover una forma particularmente mortal de la enfermedad. El estudio, "RUNX1 coopera con FLT3-ITD para inducir leucemia", que serápublicado en línea el 17 de febrero en The Journal of Experimental Medicine, sugiere que apuntar a esta proteína podría ser un tratamiento efectivo para ciertos pacientes con AML.
La AML representa más del 1 por ciento de todas las muertes por cáncer en los Estados Unidos y se caracteriza por una proliferación excesiva de células madre hematopoyéticas en la médula ósea y su posterior incapacidad para diferenciarse en glóbulos blancos. La AML puede ser causada por varias combinaciones demutaciones genéticas. Una de las mutaciones más comunes está en el gen que codifica la proteína de señalización de la superficie celular FLT3, y los pacientes con esta mutación muestran tasas de supervivencia pobres. La forma mutante de FLT3 puede promover la proliferación celular, pero los experimentos en ratones han demostrado queno es suficiente para bloquear la diferenciación de glóbulos blancos e inducir AML por sí solo.
Carol Stocking y sus colegas del Instituto Heinrich-Pette, Instituto Leibniz de Virología Experimental en Hamburgo notaron que muchos pacientes que portaban la forma mutante de FLT3 también mostraron niveles aumentados de un factor de transcripción llamado RUNX1 ". Esto fue inesperado porque hasta 20el porcentaje de pacientes con AML portan mutaciones que inactivan a RUNX1, que generalmente se considera un supresor tumoral que previene la formación de leucemias ", dice Stocking.
El equipo de Stocking descubrió que la reducción de los niveles de RUNX1 atenúa la capacidad de las células de AML humanas que expresan FLT3 mutante para formar tumores cuando se inyectan en ratones. En contraste, los niveles elevados de RUNX1 trabajaron con FLT3 mutante para inducir AML. Las células madre hematopoyéticas de ratón que expresan FLT3 mutante eran altamenteproliferativa, y la coexpresión de RUNX1 bloqueó su diferenciación, permitiéndoles dar lugar a AML.
El FLT3 mutante parece estabilizar y activar RUNX1 al promover la fosforilación del factor de transcripción. El RUNX1 activo luego bloquea la diferenciación de glóbulos blancos, al menos en parte, al inducir otro factor de transcripción llamado Hhex. Las células madre hematopoyéticas que expresan Hhex y FLT3 mutante también dieronelevar a AML, encontraron los investigadores.
RUNX1, por lo tanto, puede suprimir el inicio de AML pero, después de ser activado por FLT3 mutante, bloquea la diferenciación de glóbulos blancos y promueve el desarrollo de tumores. "Las terapias que pueden revertir este bloqueo de diferenciación pueden ofrecer una eficacia terapéutica significativa en pacientes con LMA con mutaciones FLT3"dice Stocking. "La ablación de RUNX1 es tóxica para las células leucémicas pero no para las células madre hematopoyéticas normales, por lo que la inhibición de RUNX1 puede ser un objetivo prometedor en combinación con los inhibidores de FLT3".
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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