Es muy probable que los trastornos del desarrollo neurológico como el autismo tengan su origen en los albores de la vida, con la aparición de una conectividad inapropiada entre las células nerviosas del cerebro. En uno de esos trastornos, el síndrome de Rett, la patología se puede rastrear hasta el fallo de un gen específico,llamado MECP2. Hoy, un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL publica resultados de experimentos en ratones que sugieren cómo las mutaciones de MECP2 perjudican aún más a las personas afectadas más adelante en la vida.
En modelos de ratones con síndrome de Rett, que en humanos se observa abrumadoramente en mujeres, los investigadores han demostrado cómo la falla de Mecp2, el equivalente en ratones del gen humano del mismo nombre, tiene consecuencias biológicas que impiden que las mujeres adultas aprendancómo reunir cachorros recién nacidos en los días inmediatamente posteriores al nacimiento de los cachorros.
"El comportamiento de recolección de cachorros es un comportamiento bien estudiado en roedores, y una excelente manera de probar el impacto de las mutaciones de Mecp2 en el cerebro en mujeres en edad de procrear", explica el profesor asociado de CSHL Stephen Shea, quien dirigió la investigaciónequipo.
"Aunque muchas personas con síndrome de Rett tienen discapacidades graves desde el inicio de su vida, con frecuencia viven bien hasta la edad adulta", señala Keerthi Krishnan, Ph.D., ahora en la Universidad de Tennessee en Knoxville, quien, con Billy Lau, Ph.D., realizó gran parte del trabajo como investigadores posdoctorales en CSHL. "Este es el primer estudio sobre el síndrome de Rett que conocemos que explora cómo las funciones cerebrales relacionadas con un comportamiento natural basado en la experiencia afectan el cerebro femenino adulto", dice Krishnan.
El equipo descubrió que durante los cinco días posteriores al nacimiento de las crías, se requiere la expresión normal del gen Mecp2 para que las hembras adultas aprendan a juntar crías caprichosas en un nido. Los videos que se muestran aquí comparan el comportamiento aprendido de recuperación de crías en una vida sanahembras adultas con la incapacidad de las hembras con expresión alterada de Mecp2 para aprender la tarea cuando se las coloca en la misma jaula que una madre sana.
Esta incapacidad para aprender fue rastreada por el equipo a una cascada de fallas a nivel molecular. Estos problemas comienzan cuando las mujeres afectadas y no afectadas aumentan la producción de una enzima llamada GAD67. La enzima, a su vez, estimula la síntesis del neurotransmisor GABAAparentemente, estos eventos causaron que la plasticidad neural normal se volviera loca en las mujeres afectadas. En el centro de este déficit estaban las llamadas neuronas PV + que liberan GABA en la corteza auditiva. En ratones con mutaciones Mecp2, estas neuronas expresaron niveles elevados de parvalbúmina PV,una proteína de señalización
Cuando se les presentó el desafío de reunir cachorros recién nacidos, las hembras adultas que expresaban un gen Mecp2 mutado y no funcional no pudieron aprender el comportamiento, que normalmente se desencadena por los chillidos agudos de los cachorros. La red neuronal en el área auditivala corteza, que procesa los sonidos, está literalmente esposada. Estas mismas neuronas también desplegaron estructuras llamadas redes perineuronales PNN. Las PNN son estructuras en forma de jaula que se ensamblan en el espacio que rodea las neuronas PV + individuales, lo que probablemente restringe su capacidad de extender dendritas filiformes, o ramas, para formar sinapsis con otras neuronas. En individuos sanos, la forja transitoria de sinapsis se encuentra en el corazón del aprendizaje basado en la experiencia.
El trabajo sugiere que hay una ventana crítica de mayor sensibilidad a las señales de los sentidos, en este caso, los sonidos emitidos por los cachorros recién nacidos, durante el cual las neuronas en las hembras adultas deben poder conectarse con otras para aprender una claveEste tipo de plasticidad es lo que el equipo encontró específicamente inhibido en mujeres adultas por el tren de eventos iniciados por la red neuronal PV + cuando Mecp2 era defectuoso.
"Esta ventana de vulnerabilidad revela un papel de las mutaciones Mecp2 en la facilitación de la plasticidad adulta, y esto es distinto del impacto de estas mutaciones en el desarrollo temprano de los mismos individuos", señala Krishnan.
Utilizando intervenciones genéticas y farmacológicas, el equipo pudo manipular GABA en redes neuronales en la corteza auditiva, restaurando la capacidad de ratones hembras adultas para aprender cómo recuperar crías en la ventana crítica de cinco días después del nacimiento de las crías. Sheasugiere que esta restauración refleja la capacidad de las neuronas en la corteza auditiva para percibir correctamente las vocalizaciones de los cachorros, algo que los ratones adultos que modelan el síndrome de Rett no pueden hacer.
El trabajo del laboratorio sobre plasticidad y aprendizaje continúa, al igual que su exploración de las diversas formas en que las mutaciones de Mecp2 se expresan en diferentes individuos. En los hombres, con solo una copia de Mecp2 debido a su ubicación en el cromosoma X, un severola mutación en el gen a menudo es fatal. Las mujeres con síndrome de Rett, que tienen dos cromosomas X y, por lo tanto, dos copias de Mecp2, generalmente tienen problemas con solo una de esas copias. Ya sea que su copia "buena" o "mala" del gen se exprese encualquier célula dada en un momento dado es un fenómeno aleatorio, lo que ayuda a explicar la amplia gama de impactos que las mutaciones Mecp2 pueden tener en diferentes individuos femeninos.
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Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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