Investigadores de la Universidad de Utah Health aclararon una vía molecular responsable de la formación del paladar hendido e identificaron un nuevo tratamiento para revertir este defecto en las crías de ratón en el útero. Estos hallazgos, publicados el 5 de septiembre en la revista Desarrollo , ofrece una nueva forma de pensar sobre el desarrollo de la hendidura y podría generar tratamientos para prevenir este defecto de nacimiento común en las personas.
"Como médico, entiendo las consecuencias devastadoras del paladar hendido", dijo Rena D'Souza, DDS, Ph.D., profesora de Odontología en la U de U Health.
El paladar hendido es uno de los defectos congénitos más comunes y afecta a 6 de 2.651 niños nacidos en los Estados Unidos. La hendidura se forma cuando el tejido óseo que cubre el paladar no se une durante el embarazo. Los niños con paladar hendido requieren reconstruccióncirugía y tratamientos complejos de por vida.
D'Souza y su equipo originalmente se propusieron investigar un tejido diferente: los dientes. Usando ratones como modelo, habían planeado aclarar el papel de dos conjuntos de genes, los genes PAX 9 y Wnt, en la regulación de la formación de los dientesInesperadamente, su trabajo reveló cómo se necesita la interacción entre estos dos genes en una ventana crítica de desarrollo para que los estantes palatinos crezcan y se fusionen en la línea media.
"Fue realmente fortuito", dijo. "Por primera vez, podemos mostrar la participación de la vía Wnt durante la fusión del paladar".
Al igual que las personas nacidas con paladar hendido, los dos lados del paladar no se fusionan en ratones que carecen del gen PAX9. A nivel molecular, D'Souza encontró otra anormalidad. Los ratones a los que les faltaba este gen tenían un aumento en dos genes,llamados Dkk1 y Dkk2, que bloquean la vía de señalización de Wnt.
D'Souza intentó rectificar ese cambio mediante la administración de un tratamiento farmacológico basado en Wnt que inhibió Dkk WAY-262611 por vía intravenosa a través de la vena de la cola de la rata madre durante una ventana crítica de la gestación de las crías, cuando se inicia y continúa la formación del paladar.
El tratamiento restauró la fusión del paladar en todas las crías probadas. El medicamento funciona al bloquear los genes Dkk y restaurar la vía Wnt.
Los investigadores no encontraron efectos adversos para la salud después de monitorear a las madres ratones y sus cachorros expuestos al tratamiento durante 18 meses.
Junto con los defectos de hendidura, las crías con deficiencia de PAX9 también experimentan defectos en la extremidad posterior, así como las glándulas paratiroides y timo. El tratamiento basado en Wnt no previno los otros defectos, y las crías con deficiencia de PAX9 pronto murieron después del nacimiento.D'Souza cree que la muerte prematura se relaciona más probablemente con niveles anormales de calcio, en contra de las afirmaciones anteriores de que la muerte prematura se debió a un paladar malformado.
D'Souza reconoce que se necesita más trabajo para garantizar que la terapia basada en Wnt no afecte negativamente a otros sistemas de órganos o produzca problemas de salud a largo plazo.
"Estos hallazgos seminales son emocionantes para el campo, porque la Dra. D'Souza y su equipo han abierto una puerta interesante a posibles terapias farmacológicas", dijo Ophir Klein, MD, Ph.D., Jefe de Genética de la Universidad deCalifornia San Francisco. Klein, quien no es autor del estudio, cree que presenta una nueva estrategia para el tratamiento de los trastornos de un solo gen en humanos, que puede ser explotada para nuevos enfoques para revertir estos defectos en humanos.
D'Souza cree que estos hallazgos ofrecen a algunos bebés nacidos con paladar hendido algo que faltaba antes, espero.
"Claramente, hay más trabajo por hacer antes de la implementación en humanos, pero parece factible traducir esta investigación en tratamientos basados en Wnt para personas", dijo. Es necesario trabajar en el futuro para investigar si es seguro y efectivoadministrar un medicamento a bebés humanos dentro del útero o directamente a recién nacidos con defectos del paladar.
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Materiales proporcionado por Universidad de Salud de Utah . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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