Una nueva investigación sobre la terapéutica del síndrome de Rett sugiere que una molécula pequeña que ya se informó que mejora los problemas respiratorios asociados con la enfermedad también puede mejorar la memoria espacial y los defectos de las habilidades motoras.
Niñas nacidas con una mutación en el MECP2 el gen inicialmente se desarrolla típicamente, pero a los 6-18 meses una reversión gradual o repentina del desarrollo indica la aparición del síndrome de Rett. A medida que se desarrolla esta rara enfermedad neurológica genética, las niñas afectadas experimentan un crecimiento lento, una pérdida de habilidades de comunicación y el uso demanos, problemas con el movimiento y la coordinación, dificultad para respirar y convulsiones. La enfermedad se presenta casi exclusivamente en las niñas, ya que el gen MECP2 se encuentra en el cromosoma X. Con solo una copia de este cromosoma, los niños se ven afectados de manera devastadora por elmutación y rara vez sobrevive a la primera infancia.
El MECP2 el gen codifica la proteína de unión a metil-CpG-2 MeCP2, un regulador transcripcional de muchos genes, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF .Los niveles disminuidos de BDNF están asociados con una serie de trastornos neurológicos, como depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.También se ha demostrado que los niveles de BDNF se reducen en los cerebros de las personas con síndrome de Rett y en múltiples áreas del cerebro de Mecp2 ratones deficientes. Se ha informado previamente que la sobreexpresión genética de BDNF mejora los comportamientos defectuosos en Mecp2 ratones mutantes. Ahora, en un artículo publicado en Modelos y mecanismos de enfermedades , un equipo de la Universidad de Alabama en Birmingham y la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford describe el uso de un mimético de dominio de bucle BDNF para mejorar la función motora y la memoria de ubicación de objetos en un modelo de ratón con síndrome de Rett.
Mejora de los déficits de comportamiento
El investigador principal Lucas Pozzo-Miller y su laboratorio trabajaron en el papel de BDNF en la función de sinapsis durante varios años antes de ingresar al campo MeCP2 / Rett. "De hecho, nos interesamos en Rett debido a las observaciones de otros grupos sobre la regulación MeCP2 deExpresión de BDNF y sobreexpresión genética de BDNF mejorando los déficits de comportamiento en Mecp2 ratones mutantes ", recuerda Pozzo-Miller. El laboratorio estaba trabajando en un método para aumentar los niveles de BDNF Mecp2 ratones cuando supieron que otro grupo tuvo resultados positivos al usar LM22A-4, un mimético de molécula pequeña del dominio de bucle BDNF y agonista parcial de su receptor TrkB, en ratones modelo Rett. Esta investigación - por el coautor FrankLongo y sus colegas: se centraron en las bases neuronales de la respiración, el papel de BDNF en su desarrollo adecuado y las consecuencias de Mecp2 eliminación. "Mi laboratorio trabaja en las bases neurales del aprendizaje y la memoria", dice Pozzo-Miller, "por lo que decidimos probar si LM22A-4 fue capaz de mejorar los déficits de discriminación espacial al mejorar la plasticidad sináptica en el hipocampo, el cerebroregión responsable del aprendizaje espacial y la memoria ". Se puso en contacto con Longo, describiendo el plan de su grupo para probar LM22A-4 en la función del hipocampo en ratones modelo Rett. Longo explica que él y su colaborador David Katz vieron la oportunidad de desafiar realmente a LM22A-4 y ver sipodría participar con éxito en mecanismos clave de Rett adicionales.
Pozzo-Miller y su equipo descubrieron que los síntomas similares a Rett mejoraron en ratones modelo después del tratamiento con LM22A-4, y la distancia que los ratones pudieron viajar en un campo de prueba fue comparable con los ratones normales. El grupo también notó una mejoraen la capacidad de los ratones tratados para recordar dónde se había colocado un objeto dentro de una arena. Además, establecieron que LM22A-4 ejerce estos efectos al someter la transmisión sináptica excitadora y la actividad de la red en cortes del hipocampo a niveles susceptibles de la inducción de plasticidad sináptica yaprendizaje conductual y memoria.
Los trastornos del neurodesarrollo no necesitan considerarse casos cerrados
Existe un creciente cuerpo de literatura que respalda el alto potencial terapéutico de LM22A-4 para el tratamiento del síndrome de Rett y otras enfermedades asociadas con niveles bajos de BDNF. Pozzo-Miller refleja que esta nueva investigación sobre LM22A-4, combinada con estudios previosLos estudios del laboratorio de Katz brindan la esperanza de que al menos algunos déficits neurológicos y cognitivos en individuos con Rett podrían mejorarse mediante el tratamiento farmacológico incluso después del inicio de los síntomas. Las neuronas, las sinapsis entre ellos y las redes que construyen son extremadamente plásticas durante toda la vida.lo que permite una intervención terapéutica para mejorar la función neurológica y cognitiva. Pozzo-Miller dice: "Ha habido una creciente comprensión de que los trastornos del desarrollo neurológico no necesitan considerarse como casos cerrados simplemente porque las mutaciones afectan el desarrollo temprano del cerebro. Nuestros estudios en ratones modelo Rett se suman aestudios similares en modelos de ratones con síndrome de Down, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa y X frágil, que proporcionanbases racionales para su tratamiento en la edad adulta, proporcionando esperanza a millones de personas afectadas y sus familias ".
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Materiales proporcionados por La compañía de biólogos . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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