Un equipo de investigación académico e industrial multiinstitucional dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH y el Harvard Stem Cell Institute ha identificado un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda AML. En su informe publicado en línea en Celda , los investigadores identifican una disfunción crucial en el desarrollo de las células sanguíneas que subyace en la AML y muestran que inhibir la acción de una enzima específica provoca la diferenciación de las células leucémicas, reduciendo su número y disminuyendo su capacidad de propagar el cáncer.
"La AML es una forma devastadora de cáncer; la tasa de supervivencia a cinco años es solo del 30 por ciento, y es aún peor para los pacientes mayores que tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad", dice David Scadden, MD, director deEl Centro MGH de Medicina Regenerativa MGH-CRM, codirector del Instituto de Células Madre de Harvard HSCI y autor principal del Celda artículo. "Las nuevas terapias para la AML son extremadamente limitadas, todavía estamos usando los protocolos desarrollados en la década de 1970, por lo que necesitamos desesperadamente encontrar nuevos tratamientos".
En la AML, el proceso normal por el cual las células madre mieloides se diferencian en un grupo específico de glóbulos blancos maduros se detiene, lo que lleva a la proliferación de células anormales inmaduras que desplazan y suprimen el desarrollo de células sanguíneas normales. Un amplio rangode los cambios genéticos en la AML, pero los autores propusieron que los efectos sobre la diferenciación debían canalizarse a través de algunos eventos moleculares compartidos. Utilizando un método creado por el autor principal David Sykes, MD, PhD, del MGH-CRM y HSCI, el equipodescubrió que un solo punto disfuncional en la vía común a la mayoría de las formas de AML podría ser un objetivo de tratamiento.
Estudios anteriores habían demostrado que la expresión de un factor de transcripción llamado HoxA9, que debe cerrarse para que se produzca la diferenciación celular mieloide normal, en realidad se mantiene en el 70 por ciento de los pacientes con AML. Dado que no se han identificado inhibidores de HoxA9, los investigadores siguieron un enfoque novedoso para detectar posibles inhibidores basado en su interacción con un objetivo molecular particular, sino en si podrían superar el bloqueo de diferenciación característico de las células de AML.
Primero establecieron un modelo celular de AML al inducir la sobreexpresión de HoxA9 en células mieloides de ratón genéticamente diseñadas para brillar en verde si alcanzaban la madurez. El equipo luego seleccionó más de 330,000 moléculas pequeñas para encontrar cuál produciría la señal verde en las células,indicando que se había superado el bloqueo de diferenciación inducido por HoxA9. Solo 12 compuestos produjeron el resultado deseado, 11 de los cuales actuaron suprimiendo una enzima metabólica llamada DHODH, que anteriormente no se sabía que tuviera un papel en la diferenciación mieloide.demostró que la inhibición de DHODH podría inducir la diferenciación tanto en células de AML de ratón como humanas.
El equipo luego probó un inhibidor DHODH conocido en varios modelos de AML en ratones e identificó un programa de dosificación que redujo los niveles de células leucémicas y prolongó la supervivencia sin ninguno de los efectos adversos de la quimioterapia normal. Si bien seis semanas de tratamiento no evitaron una posible recaída, el tratamiento durante hasta 10 semanas parece haber conducido a una remisión a largo plazo, incluida una reducción de las células madre de leucemia que pueden provocar una recaída. Se observaron resultados similares en ratones en los que se habían implantado células de leucemia humana.
"Las compañías farmacéuticas tienden a ser escépticas sobre el tipo de detección funcional que utilizamos para identificar DHODH como objetivo, porque puede ser complicado e impreciso. Creemos que con las herramientas modernas, podemos mejorar la identificación de objetivos, por lo que aplicareste enfoque para una gama más amplia de cánceres puede estar justificado ", dice Scadden, quien es presidente y profesor de células madre y biología regenerativa y profesor de medicina de Jordan en la Universidad de Harvard. La investigación adicional del mecanismo subyacente a la inhibición de DHODH debería permitir el desarrollo de protocolos paraensayos clínicos en humanos.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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