Durante el primer año de vida, el cerebro humano duplica su tamaño y continúa creciendo hasta la adolescencia. Pero a veces, las placas sueltas del cráneo del bebé se fusionan demasiado temprano, un trastorno conocido como craneosinostosis. Las variantes de este trastorno pueden producir problemas facialesy deformidades del cráneo, y poner restricciones potencialmente dañinas en un cerebro joven.
Un equipo de investigación dirigido por el presidente de la Universidad de Rockefeller, Richard P. Lifton, luego en la Universidad de Yale, identificó mutaciones responsables de un tipo de craneosinostosis que afecta la sutura que se extiende a lo largo de la parte superior del cráneo. Los resultados aparecen en eLife .
"Si bien este descubrimiento nos ayudará de inmediato a diagnosticar y aconsejar a los pacientes, también tiene una relevancia mucho más amplia para comprender la genética de los rasgos complejos, incluidas muchas enfermedades humanas", dice Lifton, jefe del Laboratorio de Genética y Genómica Humana de Rockefeller yfue investigador del Instituto Médico Howard Hughes antes de mudarse a Rockefeller.
Él y su equipo en Yale, incluido John Persing y sus colegas en la Sección de Cirugía Plástica y Reconstructiva, encontraron que mutaciones raras en un gen colaboran con variantes comunes cerca de un segundo para causar craneosinostosis en la línea media. Como tal, este trastorno es únicoejemplo de cómo una interacción entre genes puede contribuir a la enfermedad.
herencia esporádica
La craneosinostosis en la línea media ocurre cuando la sutura en frente o detrás del punto blando sobre el cráneo de un bebé se cierra temprano, produciendo una cresta u otras distorsiones y, en algunos casos, problemas neurológicos. Primer autor Andrew Timberlake, MD-Ph.D.estudiante en el laboratorio de Lifton en Yale, utilizó las redes sociales para reclutar a muchas de las 191 familias que participaron en este estudio.
Al trazar la herencia del trastorno a través de las familias, el equipo notó que se mostraba de manera impredecible dentro de ellos. Claramente, pensaron que estaba en juego algo más que una simple herencia dominante o recesiva. Cuando secuenciaron la proteína de los participantes-Los genes codificadores, o exomas, mutaciones en un gen, SMAD6, llamaron su atención. Esto tenía sentido; SMAD6 es una proteína que inhibe la llamada señalización BMP, que promueve la formación de hueso. Pero no todos los que portaban estas mutaciones SMAD6 raras tenían craneosinostosis en la línea media.De hecho, ninguno de los padres que compartieron la mutación SMAD6 con sus hijos afectados tenía antecedentes de craneosinostosis, un hallazgo que inicialmente sorprendió a los investigadores.
Un compañero en el crimen
Luego, el equipo buscó encontrar mutaciones que pudieran afectar la misma vía de formación ósea. Algunos trabajos previos implicaron cambios comunes cerca de uno de esos genes, BMP2, por lo que buscaron estas variaciones entre las familias.
"Fue sorprendente encontrar que los niños afectados habían heredado tanto la mutación SMAD6 como la variante BMP2 común. En cada caso, la mutación SMAD6 vino de uno de los padres y la variante de riesgo BMP2 vino del otro padre, explicando por qué ninguno de los doslos padres tenían craneosinostosis ", dice Timberlake.
Los investigadores creen que las variantes de riesgo cerca de BMP2 aumentan los niveles de la señalización BMP promotora de hueso, lo que amplifica el efecto de la pérdida de la capacidad de SMAD6 para inhibir el proceso. El resultado: la brecha entre los huesos del cráneo se fusiona antes de lo programado.
Entre las familias estudiadas, aquellos que portaban la rara y dañina mutación SMAD6 más una variante de riesgo BMP2 común siempre tenían craneosinostosis en la línea media, mientras que aquellos con solo una mutación SMAD6, pero sin alelo de riesgo BMP2, tenían muchas menos probabilidades de sufrir el trastornoEste conocimiento debería ayudar a los médicos y asesores genéticos a evaluar mejor el riesgo dentro de las familias.
Nueva perspectiva sobre el riesgo de enfermedad
Los investigadores sugieren que una dinámica similar puede estar en juego en otros trastornos genéticos raros que no parecen seguir los patrones clásicos de herencia mendeliana.
"Nuestros resultados ofrecen una demostración clara de la interacción entre variantes raras y comunes", dice Lifton, "ofreciendo una explicación a una pregunta persistente en genética: ¿Por qué algunas personas con mutaciones raras potentes desarrollan la enfermedad, mientras que otras con las mismas mutaciones?¿no haga?"
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Materiales proporcionados por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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