Los investigadores del cáncer han aplicado un conjunto integral de herramientas analíticas para casos letales de cáncer de próstata metastásico, proporcionando un mapa detallado de las complejas redes de interacciones entre genes y proteínas que permiten que las células de cáncer de próstata proliferen y evadan el tratamiento. El equipo también desarrolló unenfoque computacional para analizar datos específicos del paciente para ayudar a los médicos a elegir los medicamentos más efectivos para pacientes individuales.
El estudio, publicado el 4 de agosto en Celda , fue un esfuerzo de colaboración que involucró a equipos de investigación en UC Santa Cruz y UCLA. Comenzaron con muestras clínicas de tejido obtenidas en la autopsia de pacientes con cáncer de próstata metastásico letal, luego realizaron una gama de análisis sofisticados para caracterizar las células cancerosas de cada paciente endetalles sin precedentes. Un novedoso análisis computacional de los conjuntos de datos resultantes produjo diagramas personalizados de las vías de señalización en las células cancerosas de cada paciente, cuyos detalles sugieren posibles objetivos para la terapia.
"Es como tener un plan para cada tumor. Este es nuestro sueño para una terapia personalizada contra el cáncer, por lo que no solo estamos adivinando más sobre qué medicamentos funcionarán, sino que podemos elegir objetivos farmacológicos en función de lo que está impulsando el cáncer de ese paciente", dijoJosh Stuart, profesor de ingeniería biomolecular de Baskin en la Universidad de California en Santa Cruz, director de genómica del cáncer y las células madre en el Instituto de Genómica de la UCSC, y autor principal del artículo.
"Se necesitan urgentemente terapias para el cáncer de próstata metastásico", dijo el Dr. Owen Witte, director fundador del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre en UCLA, profesor universitario de microbiología, inmunología y genética molecular en la UCLADavid Geffen School of Medicine, y autor principal del artículo: "Este tipo de investigación interdisciplinaria es fundamental a medida que buscamos identificar los cambios celulares que ocurren en el cáncer de próstata agresivo y cruzar nuevos límites para comprender la enfermedad".
La genómica del cáncer promete permitir un tratamiento personalizado del cáncer al revelar las mutaciones genéticas que impulsan las células tumorales de un paciente individual. Pero interpretar los datos genómicos sigue siendo un desafío. Los efectos de las mutaciones y otros cambios genéticos en las células cancerosas se desarrollan en las complejas redes de moléculas molecularesinteracciones o "vías de señalización" involucradas en el crecimiento celular, la proliferación y otras características distintivas de la biología del cáncer. Al mapear las vías clave activas en las células de cáncer de próstata, los investigadores pudieron identificar los "interruptores maestros" en aquellas vías que podrían ser atacadas conmedicamentos para interrumpir la enfermedad.
Un paso clave en muchas vías de señalización es la "fosforilación", la activación o desactivación de una proteína mediante la adición de un grupo fosfato en ciertos sitios de la proteína. Las enzimas que fosforilan las proteínas se denominan quinasas, y muchos nuevos medicamentos contra el cáncer son inhibidores de quinasasUn componente importante del estudio fue un análisis exhaustivo del "fosfoproteoma" de los tumores y las células del cáncer de próstata, que revela los cambios en los estados de fosforilación de las proteínas celulares.
Justin Drake, investigador postdoctoral en el laboratorio de Witte en UCLA ahora profesor asistente en el Instituto de Cáncer Rutgers de Nueva Jersey, dirigió el trabajo de fosfoproteomía, produciendo una nueva enciclopedia de fosforilación de proteínas en células y tejidos de cáncer de próstata. Evan Paull, unestudiante graduado en el laboratorio de Stuart en UC Santa Cruz ahora en la Universidad de Columbia, dirigió los análisis computacionales, que incluyeron la integración de los datos fosfoproteómicos con los conjuntos de datos de expresión genómica y génica para proporcionar una vista unificada de las vías de señalización activadas en el cáncer de próstata en etapa tardía.y Paull son los primeros autores del artículo.
"Tener los datos de fosfoproteomía además de la genómica y la transcriptómica tradicionales nos permitió obtener una visión más completa de la señalización aberrante en esta enfermedad", dijo Paull. "Desarrollamos un método para integrar estos múltiples conjuntos de datos de gran tamaño para comprender qué impulsa elenfermedad en pacientes individuales "
El cáncer de próstata es el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en los Estados Unidos. El tratamiento principal para los casos avanzados es la privación de andrógenos, porque las hormonas sexuales masculinas andrógenos, incluida la testosterona estimulan el crecimiento del cáncer de próstata. Las terapias antiandrógenas se dirigen a la síntesis de andrógenoso el receptor de andrógenos. Eventualmente, sin embargo, la mayoría de los casos de cáncer de próstata metastásico se vuelven resistentes a estas terapias.
El nuevo estudio reveló algunos de los mecanismos detrás de la resistencia a las terapias antiandrógenas. Según Stuart, en muchos casos una mutación resulta en cambios en la proteína del receptor de andrógenos. En otros casos, las vías alternativas de señalización de quinasas permiten que las células cancerosasseguir creciendo a pesar de que la señalización del receptor de andrógenos está bloqueada.
Los perfiles individuales basados en el análisis de las células tumorales de cada paciente revelaron información clínicamente relevante que podría usarse para priorizar los medicamentos con mayor probabilidad de ser efectivos en estos casos. La herramienta utilizada para generar estos perfiles individuales sigue el acrónimo pCHIPS, yLos investigadores crearon un recurso en línea pCHIPS que permite a los usuarios hacer predicciones de red específicas del paciente basadas en sus propios datos y visualizar los resultados utilizando la metodología pCHIPS.
Aplicando estos métodos a las líneas celulares de cáncer de próstata, los investigadores descubrieron que se podían lograr predicciones precisas de la sensibilidad a los medicamentos utilizando datos genómicos o fosfoproteomicos solos. Eso es importante porque el conjunto completo de análisis realizados en muestras clínicas en este estudio es poco probableestar disponible para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, el uso clínico de la genómica está creciendo.
Stuart explicó que los conjuntos de datos integrados de múltiples análisis permitieron a los investigadores construir un modelo genérico de las redes de señalización involucradas en el cáncer de próstata metastásico. La herramienta pCHIPS utiliza ese modelo genérico y lo refina basándose en datos específicos del paciente, como el genéticomutaciones en las células cancerosas de un paciente.
"Por ahora es una herramienta de investigación, pero la esperanza es tener una estrategia como esta para usar en la clínica", dijo Stuart. "Estas mutaciones en el genoma crean muchos estragos en la célula e intentan interpretar ella información genómica puede ser abrumadora. Necesitas la computadora que te ayude a darle sentido y a encontrar el talón de Aquiles en la red que puedes golpear con una droga ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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