los ADN retrovirales se integran en los genomas del huésped, pero su expresión normalmente está reprimida por mecanismos de defensa celular. Como un equipo de Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en Munich ahora muestra, cuando estas medidas fallan, la acumulación de proteínas virales puede desencadenar la muerte celular programada.
Los ADN de mamíferos contienen grandes cantidades de secuencias derivadas de genomas retrovirales, que se integraron en la línea germinal del huésped y se transmitieron a sus descendientes durante el curso de la evolución. Normalmente, estas secuencias retrovirales se desactivan funcionalmente por modificación epigenética, lo que garantizaque no pueden dar lugar a virus activos. Sin embargo, si este mecanismo de silenciamiento falla, la expresión de genes retrovirales puede interrumpir el desarrollo del organismo huésped y puede causar cáncer. Los investigadores dirigidos por Gunnar Schotta en el Centro Biomédico de la LMU ahora han analizado las consecuencias detal desglose del silenciamiento de retrovirus para las células B productoras de anticuerpos del sistema inmune. Sus hallazgos se informan en la revista "Development".
Los linfocitos B forman una parte central de uno de los dos brazos del sistema inmune de los vertebrados. Una enzima llamada Setdb1 es responsable de la represión específica de las secuencias integradas de genes retrovirales en los genomas de las células B. Lo hace agregando un metilo adicional CH3- se agrupan en una de las proteínas histonas asociadas con los ADN virales en los cromosomas de las células B. Schotta y sus colegas, por lo tanto, preguntaron qué sucede con las células B en ausencia de la proteína ". Cuando generamos mutantes de ratón que no puedenpara sintetizar Setdb1, encontramos que la mutación interrumpe el desarrollo de las células B. Las células mueren en una etapa temprana del proceso, y no se producen células B maduras ", dice Schotta.
Inundado con proteínas retrovirales
Resulta que en las células que no pueden producir Setdb1, todos los genes necesarios para el desarrollo de las células B funcionan normalmente, pero, además, la expresión de copias integradas de un genoma retroviral particular está fuertemente activada ". Como hemos demostrado, las secuencias afectadas son secuencias codificantes. En otras palabras, sirven como modelos para la síntesis de proteínas retrovirales. Y estas proteínas se producen a niveles muy altos en las células B en desarrollo ", explica Schotta." Supusimos que son perjudiciales paralas células y explican la falta de células B maduras en los ratones mutantes "
Los investigadores confirmaron esta hipótesis. Las células B son relativamente pequeñas y, en comparación con muchos otros tipos de células, su capacidad para la síntesis de proteínas es bastante limitada. Otros experimentos revelaron que la expresión de alto nivel de proteínas virales en el mutantedesencadena la llamada respuesta de proteína desplegada UPR. Esto ocurre cuando la tasa de síntesis de proteínas en una célula excede su capacidad de plegarlas adecuadamente. En estas condiciones, las proteínas mal plegadas se acumulan en el retículo endoplásmico ER, un orgánulo que esinvolucrado en la síntesis, plegamiento y despacho de proteínas secretoras. El estrés ER resultante induce el EPU, que inicia un proceso que reduce las tasas de síntesis y aumenta las tasas de plegamiento de proteínas. Si esto no alivia adecuadamente el estrés ER, la célula sufre apoptosismuerte celular programada, como en el caso de las células pro-B mutantes. "La producción de una proteína retroviral específica es suficiente para activar el EPU", diceSchotta, "y esta es la primera vez que alguien muestra cómo la activación de los genes retrovirales endógenos daña tanto las células que son eliminadas por la apoptosis".
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen LMU . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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