Los virus de la influenza mutan rápidamente, razón por la cual las vacunas contra la gripe deben rediseñarse cada año. Un nuevo estudio del MIT arroja luz sobre cómo estos virus evolucionan tan rápidamente, y ofrece una forma potencial de desacelerarlos.
El equipo del MIT descubrió que la rápida evolución de los virus de la gripe depende en parte de su capacidad para secuestrar parte de la maquinaria celular de la célula huésped infectada, específicamente, un grupo de proteínas llamadas chaperonas, que ayudan a otras proteínas a plegarse en la forma correctaCuando los virus no pudieron obtener ayuda de estas chaperonas, no evolucionaron tan rápido como cuando pudieron obtener una amplia ayuda de las chaperonas del huésped. Además, las trayectorias evolutivas específicas seguidas por las proteínas individuales de la gripe dependen de las actividades de la chaperona del huésped.
Los hallazgos sugieren que interferir con las chaperonas de la célula huésped podría ayudar a prevenir que los virus de la gripe se vuelvan resistentes a los medicamentos y las vacunas existentes, dice Matthew Shoulders, profesor asociado de química de desarrollo profesional Whitehead en el MIT.
"Es relativamente fácil fabricar un medicamento que mata un virus, o un anticuerpo que detiene la propagación de un virus, pero es muy difícil hacer uno del que el virus no se escape rápidamente una vez que comienza a usarlo", dice Shoulders"Nuestros datos sugieren que, en algún momento en el futuro, atacar a los chaperones del huésped podría restringir la capacidad de un virus para evolucionar y permitirnos matar virus antes de que se vuelvan resistentes a los medicamentos".
Shoulders es el autor principal del estudio, que es un esfuerzo de colaboración con Leonid Mirny, profesora de física en el MIT; y Yu-Shan Lin, profesora en la Universidad de Tufts. Angela Phillips, estudiante graduada del MIT y Fundación Nacional de Cienciasbecario graduado, es el autor principal del artículo, que aparece en la revista eLife el 26 de septiembre
Un poco de ayuda
Los virus de la gripe llevan ocho segmentos del genoma, todos codificados por ARN. De particular interés para los investigadores de la gripe es el gen de la proteína hemaglutinina, que se muestra en la superficie de la envoltura viral e interactúa con las células del huésped infectado. La mayoría de las vacunas contra la gripeapunte a esta proteína, pero estas vacunas deben actualizarse cada año para mantenerse al día con la capacidad de la proteína de evolucionar rápidamente.
Sin embargo, esta rápida evolución también plantea un desafío para los virus en sí mismos. Cuando las proteínas mutan, es posible que no puedan plegarse en la forma que necesitan para desempeñar su función. Investigaciones previas, como el trabajo pionero de la difunta SusanLindquist, profesor de biología en el MIT, ha demostrado que en muchos organismos, la evolución de las proteínas endógenas depende de la capacidad de las chaperonas de ese organismo para ayudar a que las proteínas mutadas se plieguen.
En este estudio, el equipo del MIT investigó si los virus pueden aprovechar las proteínas chaperonas de su huésped para ayudar con su propia evolución.
"Se sabe que las proteínas virales interactúan con las chaperonas del huésped, por lo que sospechamos que esta interacción podría tener un gran impacto en las vías evolutivas disponibles para el virus", dice Shoulders.
Para probar su hipótesis, los investigadores generaron un conjunto de células con baja actividad de plegamiento de proteínas al inhibir una proteína chaperona clave llamada proteína de choque térmico 90 Hsp90. En otro conjunto de células, utilizaron métodos genéticos químicos previamente desarrollados por Hombrospara mejorar los niveles de numerosas proteínas chaperonas, creando un entorno celular con alta actividad de plegamiento de proteínas.
Los investigadores infectaron ambos conjuntos de células, más un grupo de células con niveles normales de chaperona, con una cepa de gripe y luego permitieron que el virus evolucionara durante casi 200 generaciones. Descubrieron que el virus efectivamente evolucionó más rápido en las células conniveles de chaperona más altos que en las células con proteínas de chaperona inhibidas.
"Este hallazgo sugiere que la influenza adquirirá nuevos rasgos que podrían ser beneficiosos para ella más rápido cuando se activa la respuesta de choque térmico y más lenta cuando se inhiben las chaperonas clave", dice Shoulders.
Bloqueo de rutas de escape
Los investigadores también identificaron proteínas específicas que tienden a mutar más en las células con más chaperonas. Una de ellas es la proteína hemaglutinina, y otra es una enzima llamada PA, que es un tipo de ARN polimerasa que ayuda al virus a copiar sus genes.El equipo también identificó aminoácidos específicos dentro de estas proteínas que tienen más probabilidades de mutar en diferentes entornos de plegamiento de proteínas.
Dirigirse a este fenómeno podría ofrecer una manera de retrasar la evolución viral y desacelerar el escape de los medicamentos y vacunas existentes, dicen los investigadores. Ya existen muchos inhibidores de chaperona, y algunos ahora se están probando en ensayos clínicos para tratar el cáncer y algunas infecciones virales.Los nuevos datos implican que tratar a los pacientes con un fármaco inhibidor de la chaperona junto con otra terapia antiviral, como un medicamento o una vacuna, podría ayudar a garantizar que el virus no desarrolle resistencia a la terapéutica.
Los investigadores creen que este fenómeno probablemente también se encuentra en otros virus, y ahora están estudiando el VIH, otro virus que muta rápidamente. También planean estudiar cómo la capacidad de plegamiento de proteínas de una célula huésped puede afectar la evolución del fármaco o anticuerpo antiviralresistencia, usando terapias a las que los virus circulantes ya son resistentes.
"Podemos recapitular las presiones ambientales como los medicamentos antivirales en el laboratorio, en el contexto de diferentes entornos de plegamiento de proteínas del huésped, y ver si hay un gran impacto. Nuestros datos sugieren que habrá, pero tenemos que probarlo realmentefuera ", dice Hombros.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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