El análisis molecular de una biopsia de tumor de un paciente con receptor tirosina quinasa positivo del proto-oncogén 1 ROS1 + con resistencia adquirida a crizotinib reveló una nueva mutación en el v-kit Hardy Zuckerman 4 homólogo del oncogén del sarcoma felino viral receptor tirosina quinasa KIT quepotencialmente puede ser el objetivo de los inhibidores de KIT.
Reordenamientos cromosómicos del gen que codifica ROS1 en aproximadamente el 1-2% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas CPCNP. El tratamiento de los pacientes con ROS1 + con crizotinib, un inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña, a menudo da como resultado una regresión tumoral duradera. Sin embargo,a pesar del éxito del tratamiento inicial, los pacientes suelen desarrollar resistencia al crizotinib y la progresión de la enfermedad sobreviene inevitablemente. Comprender el mecanismo de resistencia al crizotinib e identificar nuevos objetivos para la terapia ayudará a guiar el tratamiento del paciente.
Un grupo de investigadores realizó un análisis molecular de muestras tumorales de una mujer ROS1 + de 38 años con antecedentes de tabaquismo de 15 paquetes-año diagnosticada con adenocarcinoma de pulmón en estadio IV. Se obtuvieron biopsias del tumor antes del tratamiento con crizotinib y después de 15 meses de tratamiento con crizotinib.cuando se observó progresión de la enfermedad y resistencia al crizotinib. Se realizó un análisis de hibridación in situ por fluorescencia FISH o secuenciación de ADN en muestras de tumores para identificar cualquier ganancia o pérdida en el gen de fusión ROS1 y SNaPshot®, un ensayo multiplex dirigido a varios genes oncogénicos.para identificar mutaciones genéticas novedosas. El análisis in vitro de fármacos dirigidos a la mutación genética recién identificada se logró mediante el cultivo de células que expresan la mutación en el laboratorio y exponiendo las células a fármacos dirigidos a la mutación nueva y midiendo la proliferación celular.
Los resultados publicados en el Revista de oncología torácica , la revista oficial de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón IASLC, reveló que no hubo cambios en el gen de fusión ROS1 en las muestras tumorales resistentes a crizotinib en comparación con las muestras tumorales antes del tratamiento mediante secuenciación de ADN o análisis FISH.El análisis SNaPshot® del tumor resistente a crizotinib identificó una nueva mutación en el gen KIT que codifica la sustitución de aminoácidos, pD816G. El fármaco ponatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa KIT, demostró inhibición de la actividad de la quinasa KITD816G. Además, en las células ROS1 + que expresan KITD816G la adiciónde células resensibilizadas a ponatinib a crizotinib.
Los autores comentan que, "aunque nuestros resultados demuestran que ponatinib puede superar la resistencia mediada por KIT in vitro, se desconoce si el ponatinib puede superar esta u otras mutaciones activadoras de KIT en pacientes. La detección de mutaciones de KIT puede permitir la inscripción de pacientes con ROS1 +cáncer u otros oncogenes, en ensayos clínicos de inhibidores de KIT, sin embargo, es probable que se deba mantener la inhibición dual tanto de KIT como de ROS1 según nuestros resultados ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón . Original escrito por Jacinta Wiens. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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