Las mutaciones activas de cierta proteína receptora de señalización llamada KIT tirosina quinasa se encuentran en varios tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda AML. Sin embargo, las diferentes ubicaciones en las células de AML donde KIT induce la señalización específica del cáncer siguen sin estar claras. Ahora,Un grupo de científicos de Japón ha intentado responder a esta pregunta utilizando un compuesto recién sintetizado junto con otros existentes que se dirige al transporte intracelular, que puede ofrecer una estrategia atractiva para combatir el cáncer.
De las diferentes funciones que desempeñan las proteínas en una célula, una crucial es el reconocimiento y la transmisión de ciertas "señales", denominadas colectivamente transducción de señales. Los receptores proteínas en la superficie celular reconocen ciertas moléculas y luego inician unacadena de eventos bioquímicos dentro de la célula. Estos eventos bioquímicos son responsables de actividades celulares como la multiplicación, la supervivencia, etc. No hace falta decir que cualquier perturbación de esta "señalización bioquímica" puede ser extremadamente perjudicial para la célula, incluso puede provocar cáncer en algunosSin embargo, es posible identificar vías de señalización bioquímicas defectuosas dentro de una célula para tratar el cáncer, siempre que los mecanismos subyacentes se estudien a fondo. Esto es exactamente lo que un grupo de científicos de Japón se propuso hacer en su estudio publicado en Comunicación y señalización celular . Este grupo de investigación, cuyo estudio fue apoyado por la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico AMED, fue dirigido por el profesor asociado Yuuki Obata de la Universidad de Ciencias de Tokio también Centro Nacional del Cáncer, y está formado por el profesorIsamu Shiina Universidad de Ciencias de Tokio, Prof. Ryo Abe Universidad de Ciencias de Tokio y Universidad de Teikyo, Dr. Toshirou Nishida Centro Nacional del Cáncer y Prof. Koji Okamoto Centro Nacional del Cáncer.
Una cierta proteína receptora de señalización llamada KIT tirosina quinasa funciona en el crecimiento y la supervivencia de diferentes tipos de células, incluidas las células hematopoyéticas los progenitores de todas las células sanguíneas, los mastocitos un tipo de células inmunes y las células intersticiales de Cajalmarcapasos eléctricos en el tracto gastrointestinal. Se han identificado mutaciones activas de esta proteína en varios tipos de cáncer, como leucemia de mastocitos MCL, tumor del estroma gastrointestinal GIST y leucemia mieloide aguda AML. En MCL, las mutaciones D816V humano y D814Y ratón se encuentran con frecuencia; aquí, la proteína KIT mutada se "localiza erróneamente" en un compartimento celular llamado "endolisosoma" EL. En GIST, el KIT mutado se acumula y conduce señales específicas de cáncer desde el Golgi, el sitioen una célula donde se producen, modifican y empaquetan macromoléculas, especialmente proteínas. Se han encontrado mutaciones activas de KIT en aproximadamente el 10% de los pacientes con factor de unión al núcleo AML CBF-AML; estos también están asociados con un mal pronóstico en la AML.no está claro si KIT transduce señales de los compartimentos intracelulares en la AML. El grupo de investigación de Japón tuvo como objetivo responder a esta pregunta utilizando un compuesto recién sintetizado llamado M-COPA junto con otros existentes que se dirige al transporte intracelular.también representa una estrategia atractiva para combatir el cáncer. La profesora Shiina dice con sinceridad " Queríamos investigar el efecto anticancerígeno del nuevo compuesto de plomo contra el cáncer M-COPA sintetizado en nuestra universidad contra los cánceres hematológicos leucemia, linfoma, etc.. "
aparte de D816V , otra importante mutación activa de KIT en AML es N822K . D816V se ha caracterizado ampliamente, pero las plataformas de señalización y los mecanismos de N822K son relativamente desconocidos. Además, antes de este estudio, no estaba claro cómo el KIT mutado y dónde se activan las moléculas de señalización aguas abajo. Los científicos investigaron la relación entre la localización del KIT N822K KIT proteína que lleva el N822K mutación y su activación en una línea celular de AML, Kasumi-1.Los científicos encontraron que en las células de AML, KIT N822K mal localizado y acumulado en el EL. El KIT recién producido en el retículo endoplásmico RE viaja a la membrana celular a través del Golgi y luego se reubica en EL. Sin embargo, los experimentos de inmunofluorescencia aquellos que usan anticuerpos contra el KIT mutado, etiquetados concolorantes fluorescentes para identificación mostraron que el KIT se activó en el Golgi. La activación del KIT en el Golgi también se encontró en otras células leucémicas que tienen la mutación del receptor.
A continuación, el Prof. Shiina y sus colegas encontraron que en el Golgi en las células de AML, KIT N822K también activa las proteínas de señalización aguas abajo llamadas AKT, ERK y STAT5. Lo hicieron mediante el uso de compuestos específicos que se dirigen al transporte intracelular de proteínas: brefeldina A BFA, 2-metilcoprofilinamida M-COPA inhibidores del transporte de ER aGolgi y monensina inhibidor de la exportación de Golgi. Encontraron que en las células tratadas con BFA o M-COPA, KIT se retuvo en la sala de emergencias. Esto también disminuyó la auto-fosforilación de KIT y, por lo tanto, su señalización aguas abajo.La exportación de Golgi de KIT usando monensina no suprimió las señales de KIT, lo que les dijo a los científicos que KIT mutado lleva a cabo señales de cáncer específicamente en Golgi.
Entonces, ¿cuáles son las aplicaciones futuras de este estudio? Se han desarrollado TKI de molécula pequeña inhibidores de tirosina quinasa y anticuerpos contra RTK receptor de tirosina quinasas para suprimir la señalización proliferativa del cáncer utilizando mecanismos similares a los descritos anteriormente.Shiina y el grupo, este estudio revela que el nuevo compuesto M-COPA puede usarse para bloquear el transporte de KIT desde la sala de emergencias hasta el Golgi donde se activa y lleva a cabo la señalización oncogénica aguas abajo. Los científicos dicen que el compuesto M-COPA tiene aplicaciones como el tratamiento de pacientes con AML, mejor pronóstico para estos pacientes y mejoría en la calidad de vida de estos pacientes. El Prof. Shiina concluye diciendo: " Actualmente, la síntesis de varios análogos de M-COPA está progresando todos los días en nuestra universidad, y se están verificando sus efectos inhibitorios contra los cánceres hematológicos y los cánceres sólidos cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, etc.. "
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Materiales proporcionados por Universidad de Ciencias de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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