Un nuevo modelo de ratón de una forma altamente letal de leucemia mieloide aguda AML ofrece una nueva herramienta para los científicos que trabajan para comprender mejor esta enfermedad e investigar nuevos objetivos terapéuticos.
Los científicos del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati desarrollaron el modelo y ya lo han utilizado para obtener nuevos conocimientos importantes sobre los mecanismos genéticos subyacentes a la enfermedad e identificar objetivos farmacológicos prometedores. Informan sus resultados en la revista Descubrimiento del cáncer .
"Nuestro objetivo era crear un modelo que fuera fiel a la forma humana de la enfermedad que se pueda utilizar para las pruebas preclínicas de posibles curas", dice H. Leighton Grimes, PhD, autor principal y profesor de la División de Inmunobiología enCincinnati Children's.
En el pasado, los investigadores que trabajan para comprender este tipo particular de AML se han visto obstaculizados por la falta de un modelo de ratón que reproduzca con precisión la forma humana de la enfermedad. Como resultado, quedan preguntas sin respuesta sobre los mecanismos de la enfermedad y pocostratamientos disponibles.
"Los modelos anteriores eran lentos, difíciles de analizar y no representaban con precisión la enfermedad humana", dice Grimes. "Este modelo es rápido, totalmente penetrante y completamente espontáneo. Esperamos que abra el camino para que otros investigadores puedanúnete a nosotros para atacar este subtipo de AML particularmente letal "
La leucemia mieloide aguda AML es un cáncer del sistema sanguíneo que afecta tanto a adultos como a niños. Aproximadamente la mitad de todos los casos de AML se clasifican como citogénicamente normales, lo que significa que son causados por mutaciones sutiles de la secuencia de ADN en los genes. De esos casos, alrededor del 20 por ciento implican cambios en los genes Dnmt3a y Flt3 que conducen a la expresión desregulada de otros genes que normalmente se desactivan durante el desarrollo de las células sanguíneas.
Los pacientes diagnosticados con mutaciones en ambos genes enfrentan un pronóstico particularmente pobre, con una forma más agresiva de la enfermedad y una probabilidad significativamente mayor de recaída después de la remisión.
Los investigadores dicen que pudieron observar la enfermedad de una nueva manera con la ayuda de una nueva y poderosa instalación central que utiliza herramientas analíticas relacionadas con la secuenciación de ARN de una sola célula. Los análisis genéticos típicos analizan las poblaciones de células a granel y esos análisis a granelpueden ocultar tipos de células más raras. Los métodos de células individuales permiten el análisis detallado de esos tipos de células raras, lo que permite al equipo de investigación comprender mejor sus funciones e identificar elementos únicos de las células tumorales que pueden ser objetivos terapéuticos. El equipo utilizóanálisis de células para identificar rápidamente las células madre centrales del tumor que causan leucemia que se dividen de manera anormal y desplazan la sangre sana y las células inmunes.
"Antes, los investigadores comparaban los patrones de expresión génica de un subtipo de AML con células normales u otros subtipos de AML", dice la autora principal, Sara Meyer, PhD, becaria postdoctoral en el Laboratorio Grimes. "Ese enfoque dificultaba la provocacióndescubrimos el impacto específico de la mutación Dnmt3a. En su lugar, aislamos las variables y estudiamos solo la LMA humana y murina con la mutación Flt3. La comparación de la LMA mutante Flt3 con y sin mutación Dnmt3a nos permitió identificar con mayor precisión los patrones específicos de la mutación Dnmt3a"
Con esa comprensión más detallada, los investigadores obtuvieron nuevos conocimientos sobre las contribuciones de la mutación Dnmt3a a la enfermedad. Primero, su trabajo confirma las sospechas de que la actividad de bajo nivel de Dnmt3a está causando cáncer. Además, descubrieron que la función reducida de Dnmt3a permite genes quenormalmente se expresan solo en las primeras etapas de desarrollo de la formación de células sanguíneas para continuar la expresión en etapas posteriores, lo que lleva al desarrollo de AML.
Los autores también encontraron que en las células tumorales de ratón, rescatar la expresión de Dnmt3a revirtió los fenotipos de leucemia y la expresión génica. Por lo tanto, se justifica más investigación para determinar si rescatar los niveles normales de la función Dnmt3a es una vía terapéutica viable en el tratamiento de la LMA humana., los investigadores identificaron varios objetivos de tratamiento potenciales que son exclusivos del tumor. En estudios futuros, el equipo planea proceder con la prueba de posibles terapias.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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