Cada año, casi 11,000 estadounidenses mueren de leucemia mieloide aguda AML, un cáncer de la sangre que afecta principalmente a adultos mayores. Si bien la mayoría de los pacientes responden inicialmente a la quimioterapia, más de la mitad de los que responden eventualmente recaerán a medida que las células cancerosas desarrollen resistenciaal tratamiento. En un nuevo artículo publicado hoy en Investigación celular , un equipo de científicos dirigido por Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director del Centro de Cáncer y el Instituto de Investigación del Cáncer en el Centro Médico Beth Israel Deaconess, revela vulnerabilidades en un subconjunto de AML que podría servir como punto de apoyo que los investigadores deben superarresistencia a la terapia.
"Existe una gran necesidad de desarrollar combinaciones racionales para tratar la enfermedad y superar la resistencia que surge en respuesta a la terapia", dijo Pandolfi. "Al proporcionar una comprensión crítica de los mecanismos subyacentes a la enfermedad, identificamos una estrategia terapéutica para el tratamiento deeste tipo de AML "
Alrededor del 20 por ciento de los casos de AML involucran una mutación en una enzima metabólica clave llamada IDH. Utilizando un modelo de ratón genéticamente modificado previamente publicado, así como modelos de línea celular humana in vitro e in vivo para AML con esta mutación, Pandolfi y sus colegas identificaron la claveprocesa el uso de estas células cancerosas para desarrollar, o evolucionar, resistencia a los medicamentos en respuesta a las terapias.
Al seguir paso a paso el camino hacia la resistencia, los científicos, incluida la primera autora Vera Mugoni, PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Pandolfi, identificaron vulnerabilidades críticas que los investigadores pueden aprovechar para obtener un beneficio terapéuticoen todas las etapas de la evolución de la enfermedad. Además, el equipo demostró que una combinación de medicamentos ya en uso para el tratamiento de otro tipo de leucemia funcionó igualmente bien contra esta forma de AML, tanto en un entorno in vitro como in vivo.
"Los procesos moleculares que con frecuencia se requieren para promover la resistencia a la terapia dejan a los tumores vulnerables en otras áreas", dijo Mugoni. "En el caso de AML con mutación a las enzimas IDH, se alteraron las vías de metabolismo y diferenciación, exponiendo vulnerabilidades que se convierten enexacerbado a medida que evoluciona la leucemia, y para lo cual ya tenemos agentes aprobados que pueden utilizarse ".
Otra forma de leucemia conocida como leucemia promielocítica aguda APL fue una vez un diagnóstico fatal. Ahora se considera una enfermedad curable, gracias a investigadores como Pandolfi, que demostraron que el trióxido de arsénico ATO era efectivo contra APL en combinación con otromedicamento llamado ácido retinoico todo trans ATRA. En el estudio actual, Pandolfi y sus colegas probaron la combinación tanto en el modelo de ratón de AML con mutación IDH como en células humanas de AML. Determinaron que, mientras que los medicamentos atacan diferentes vulnerabilidades en elEn diferentes formas de leucemia, la combinación demostró ser "poderosa y exquisitamente efectiva" contra este subconjunto de AML.
"Con el descubrimiento previo de mi laboratorio de que el ácido retinoico todo trans y el trióxido de arsénico es curativo en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda APL, presenciar la traducción de esta misma terapia a posibles enfoques terapéuticos para otras formas de AML es extremadamente gratificante,"dijo Pandolfi.
Pandolfi agrega que su equipo está trabajando actualmente para desarrollar ensayos clínicos para evaluar la combinación de ATRA y ATO para el tratamiento de AML con mutación en enzimas IDH en múltiples centros en todo Estados Unidos y más allá.
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Materiales proporcionados por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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