Los científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han encontrado una manera de convertir las células leucémicas en células inmunes que matan la leucemia. El sorprendente hallazgo podría conducir a una nueva y poderosa terapia para la leucemia y posiblemente otros cánceres.
"Es un enfoque totalmente nuevo para el cáncer, y estamos trabajando para probarlo en pacientes humanos lo antes posible", dijo el investigador principal Richard A. Lerner, profesor del Instituto y profesor de inmunoquímica de Lita Annenberg Hazen en TSRI.
Los resultados, publicados esta semana en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , resultado del descubrimiento de un anticuerpo humano raro.
Efectos inesperados
El laboratorio de Lerner ha sido pionero en técnicas para generar y detectar bibliotecas muy grandes de anticuerpos moléculas del sistema inmunitario, utilizando el poder de un gran número para encontrar anticuerpos terapéuticos que se unan a un objetivo deseado o activen un receptor deseado en las células.
Recientemente, el laboratorio realizó un esfuerzo para encontrar terapias para las personas con ciertas deficiencias de células inmunes o de factor sanguíneo, buscando anticuerpos que activen los receptores del factor de crecimiento en células inmaduras de la médula ósea que podrían inducir a estas células de médula ósea a madurar en sangre específicatipos de células. En los últimos años, Lerner y su equipo lograron identificar una serie de anticuerpos que activan los receptores de células de médula de esta manera.
En el proceso, los científicos notaron que algunos de estos anticuerpos activadores de receptores tienen efectos inesperados en las células de la médula, lo que hace que maduren en tipos de células radicalmente diferentes, como las células neurales.
Si bien por qué esto sucede es un problema no resuelto, el descubrimiento llevó al equipo a preguntarse si también podrían usar el método para convertir las células cancerosas de médula células de leucemia en células no cancerosas.
Siguiendo el rastro
Para descubrirlo, en el nuevo estudio, Lerner y su equipo, incluido el primer autor Kyungmoo Yea, profesor asistente de biología celular y molecular en TSRI, probaron 20 de sus anticuerpos activadores de receptores recientemente descubiertos contra células de leucemia mieloide aguda de pacientes humanosUno de estos anticuerpos resultó tener un impacto extraordinario en las células de leucemia mieloide aguda.
Un alto porcentaje de células de leucemia mieloide aguda expresa el receptor de trombopoyetina TPO, y el anticuerpo eficaz fue un activador altamente potente y selectivo de este receptor en las células de la médula. Cuando el anticuerpo se aplicó a las células sanas de la médula inmadura, las causópara madurar en células productoras de plaquetas sanguíneas llamadas megacariocitos. Sin embargo, cuando el anticuerpo se aplicó a las células de leucemia mieloide aguda, maduraron en células muy diferentes conocidas como células dendríticas, células de soporte clave en el sistema inmune.
Por sí mismo, esta podría ser una estrategia terapéutica valiosa, pero no fue el final de la historia. El equipo de Lerner señaló que, con exposiciones más prolongadas a los anticuerpos y ciertas otras condiciones de la placa de laboratorio, las células dendríticas inducidas se desarrollaron aún más-en células que se parecían mucho a las células asesinas naturales NK.
las células NK representan una de las fuerzas de reacción rápida del sistema inmune. Pueden ser eficaces contra virus y bacterias, y células cancerosas, incluso sin exposición previa. No tienen receptores altamente específicos para reconocer objetivos individuales,como lo hacen las células T, pero en cambio son capaces de detectar, de manera general, cuando una célula cercana está infectada o es cancerosa.
"Ese anticuerpo podría haber convertido esas células de leucemia mieloide aguda en muchos otros tipos de células, pero de alguna manera tuvimos la suerte de obtener células NK", dijo Lerner.
'Fratricidio'
El equipo examinó estas células NK inducidas con microscopía electrónica y observó que muchas de las células tenían zarcillos extendidos a través de las membranas externas de las células leucémicas vecinas, sus hermanos anteriores. En pruebas de laboratorio, un número modesto de estas células NK desaparecióalrededor del 15 por ciento de la población de células de leucemia mieloide aguda circundante en solo 24 horas.
Curiosamente, el efecto cancerígeno de las células NK inducidas parecía ser puramente fratricida. Los investigadores encontraron que las células de cáncer de mama no relacionadas no murieron en grandes cantidades cuando estaban en presencia de las células NK.
Aún no está claro por qué las células NK inducidas se dirigen solo a células estrechamente relacionadas. En principio, sin embargo, todavía hay anticuerpos por descubrir, e incluso compuestos de molécula pequeña que convertirían a otras células cancerosastipos de células en células NK fratricidas, activando otros receptores expresados en esas células.
Tales terapias fratricidas, que Lerner llama "fratricidinas", tendrían varias ventajas potenciales. Primero, especialmente si son anticuerpos, podrían ser clínicamente útiles con poca o ninguna modificación adicional. Segundo, su alta especificidad para sus receptores objetivo, yLa especificidad de las células NK resultantes para las células cancerosas relacionadas debería reducir la probabilidad de efectos secundarios adversos, posiblemente haciéndolos mucho más tolerables que las quimioterapias tradicionales contra el cáncer.
Finalmente, la dinámica peculiar de la terapia con fratricidina, en la que cada célula cancerosa es potencialmente convertible en una célula NK que mata el cáncer, sugiere que, si la estrategia funciona, podría no solo reducir la población de células cancerosas objetivo en unpaciente, pero elimínelo por completo.
"Estamos en conversaciones con compañías farmacéuticas para llevar esto directamente a los humanos después de los estudios de toxicidad preclínica apropiados", dijo.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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