En un trabajo que involucra varias generaciones nuevas de desarrollo de modelos de ratones, los investigadores del Laboratorio Jackson JAX han probado una intervención terapéutica para la atrofia muscular espinal SMA que restaura parte de la función perdida debido a una mutación en un gen SMN1 y amplifica los nivelesde genes protectores SMN2.
Además, a diferencia de las intervenciones actuales, la terapia parece funcionar después de que los síntomas de la AME ya han aparecido y es posible que no sea necesario administrarlos directamente en el sistema nervioso central.
La AME es un trastorno neurodegenerativo causado por mutaciones que causan la pérdida de la función en el gen Survival Motor Neuron SMN 1. SMN1, como su nombre lo indica, es vital para la función y el mantenimiento adecuados de la neurona motora. Los pacientes con AME tienen diferentes niveles de gravedaddebido a la presencia de un gen homólogo, SMN2, en humanos. SMN2 proporciona cierta protección porque un pequeño número de proteínas producidas a partir de él funcionan como SMN1. Como resultado, el pronóstico de la enfermedad de SMA depende de cuántas copias de SMN2 estén presentes. Doso menos copias de SMN2 conducen a una enfermedad más grave de inicio más temprano, mientras que tres o más copias proporcionan la función suficiente para dar como resultado una forma de AME más leve y de inicio más tardío.
La AME ha demostrado ser difícil de modelar en ratones. Los modelos actuales de ratones que expresan pequeñas cantidades de proteína SMN mueren muy temprano, aproximadamente a las dos semanas de edad. Sin embargo, aumentar este nivel de proteína en una pequeña cantidad hace que los ratones sean casi normales.Esto hace que las pruebas de terapia sean muy difíciles y no modela los síntomas o procesos asociados con los tipos menos graves de la enfermedad.
Un grupo de investigación dirigido por Cat Lutz, Ph.D., director del JAX Rare and Orpan Disease Center, está trabajando para mejorar la capacidad de modelar SMA en ratones. Como se publicó el 12 de octubre en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , su primer paso fue diseñar genéticamente modelos de ratones con un número creciente de copias de SMN2 humano. A través de este trabajo, pudieron desarrollar un modelo de ratón con defectos neuromusculares muy leves que vive una vida casi normal y poca denervación de las neuronas motoras.Así que todavía se necesitaba un mejor modelo.
Los investigadores desarrollaron un modelo con SMN1, SMN2 humano y un tercer alelo denominado alelo C que combina partes de SMN de ratón con partes de SMN2 humano. Esta combinación produjo un ratón que tenía una vida relativamente larga en comparación con mutantes gravesaproximadamente 100 días combinado con el fenotipo de enfermedad neuromuscular similar a SMA.
El nuevo modelo, llamado "Burgheron" para honrar a los investigadores que hicieron disponibles los alelos integrados, permitió a Lutz y sus colegas probar una intervención terapéutica actual que restaura los niveles de SMN y tiene un efecto significativo en modelos severos. La terapia, conocida comoun oligonucleótido antisentido, también trabajó para restaurar los niveles de SMN en el modelo Burgheron, e incluso las inyecciones 25 días después de que los síntomas comenzaron a aumentar la vida útil y restauraron la función de la unidad motora en los músculos.
"La mayoría de los datos preclínicos que tenemos hasta la fecha proviene de modelos animales de tipo I y sugiere que es necesaria una intervención temprana en el tratamiento de la AME", dice Lutz. "Sin embargo, realmente no tenemos buenos datos preclínicos querespalda si esto también es cierto para los pacientes de tipo II / III, que representan a la mayoría de los pacientes que viven con AME. Nuestros datos indican que el tratamiento post-sintomático, bien en el estado de la enfermedad en ratones, tiene un beneficio terapéutico clínicamente relevante ".
Los ensayos en humanos para terapias que involucran oligonucleótidos antisentido se entregan directamente en el sistema nervioso central SNC. La aplicación periférica en el modelo de ratón tuvo beneficios aquí, incluso en la unión neuromuscular, lo que plantea la cuestión de cuáles podrían ser mecanismos de entrega alternativos en humanos.
"El beneficio puede no estar restringido a la entrega del SNC", dice Lutz, "lo que abre una nueva clase potencial de compuestos y posibilidades para terapias combinadas. Se necesitarán más estudios en humanos, pero la posibilidad de una entrega no SNCes un beneficio potencial significativo para los pacientes "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Jackson . Original escrito por Joyce Peterson. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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