La atrofia muscular espinal SMA es la principal causa genética de muerte en los bebés, afectando a 1 de cada 11,000 nacimientos vivos. Como nuevas terapias prometedoras como las que se dirigen directamente a la neurona motora SMN sobreviviente están entrando en ensayos clínicos para bebés, niños yadultos con AME, los investigadores están buscando biomarcadores en sangre que puedan controlar su efectividad. Los investigadores ahora informan en el Revista de enfermedades neuromusculares que los niveles de SMN en la sangre no rastrean los niveles de SMN en las neuronas motoras y, por lo tanto, no son un biomarcador informativo para las terapias de modulación de SMN que se administran intratecalmente. Más allá de proporcionar información importante para la planificación de ensayos de AME en el futuro, sus resultados también destacan la importanciade validar cuidadosamente biomarcadores específicos en una situación de ensayo preclínico.
"Este estudio resalta la importancia de confirmar la validez de biomarcadores potenciales en un modelo animal relevante y grande y será útil en el diseño de futuros ensayos clínicos", comentó el investigador principal Stephen J. Kolb, MD, PhD, Profesor Asociado,Departamento de Neurología y Química Biológica y Farmacología, Centro Médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus, OH.
Los investigadores del Centro Médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio exploraron los niveles de ARNm de SMN en sangre como un posible biomarcador farmacodinámico de una terapia moduladora de SMN. El estudio aprovechó un importante modelo animal grande de AME, el lechón de AME desarrollado por el grupo de investigación.El lechón modela bien la anatomía y el desarrollo del sistema nervioso de los bebés humanos y proporciona una plataforma práctica para realizar estos estudios clínicamente relevantes.
El modelo de cerdo SMA se creó utilizando un enfoque de terapia génica al derribar los niveles de SMN de cerdo, seguido de un tratamiento con SMN humana en los puntos de tiempo temprano y tardío. Este tratamiento fue capaz de detener la degeneración y se esperaba que monitorear los niveles sanguíneosde SMN permitiría a los médicos seguir el progreso de esta terapia y aplicar este marcador a otras terapias potenciales.
Los investigadores midieron los niveles sanguíneos de ARNm de SMN de cerdo y ARNm de SMN humano en un modelo porcino de SMA longitudinalmente. Sin embargo, determinaron que los niveles sanguíneos de SMN no se alteran cuando los niveles de SMN se alteran en las neuronas motoras utilizando un enfoque de terapia génica directamente enel líquido cefalorraquídeo para apuntar al sistema nervioso central. "Encontramos que no había diferencias significativas en los niveles sanguíneos de SMN de cerdo después de la eliminación y no hay evidencia de SMN humana después del tratamiento. Curiosamente, también encontramos que la expresión endógena de SMN de cerdoen la sangre aumenta en el primer mes de vida. Hay una importancia potencial para esta observación si se produce un aumento similar en bebés humanos en este período de tiempo, porque es en los primeros tres meses de vida que los bebés con AME tipo 1 generalmente se presentan clínicamentecon debilidad progresiva ", explicó el Dr. Kolb.
En los últimos cinco años, los resultados prometedores en modelos preclínicos de AME han llevado a un aumento de los ensayos clínicos con moléculas pequeñas, terapias basadas en oligonucleótidos y terapias génicas mediadas por virus. En diciembre de 2016, Nusinersen Ionis / Biogense convirtió en el primer medicamento aprobado por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la AME. Otro candidato, AVXS-101 AveXis, es un enfoque de terapia génica para aumentar los niveles de SMN, que se encuentra en ensayos clínicos de fase I.
"Aunque este biomarcador no fue útil para monitorear este enfoque terapéutico en particular", señaló la autora principal, Chitra Iyer, PhD, "es un momento emocionante para estar en el campo de la investigación de AME, ya que podemos ver cómo nuestra investigación se traduce desde el banco hastala cabecera de la cama. En el futuro, el estudio de los cambios en el desarrollo del cerdo fetal proporcionará un conocimiento valioso sobre la regulación de SMN en este período crítico ".
La AME se debe a un defecto en un gen SMN1 y a la retención de otro gen SMN2, lo que da como resultado niveles bajos de la proteína SMN que conducen a debilidad progresiva y muerte.
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Materiales proporcionado por IOS Press . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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