Investigadores financiados por los Institutos Nacionales de Salud han desarrollado un modelo de ratón novedoso para el trastorno de la visión neuropatía óptica hereditaria de Leber LHON y descubrieron que pueden usar la terapia génica para mejorar la función visual en los ratones. LHON es una de muchas enfermedadesvinculado a mutaciones genéticas que dañan las diminutas fábricas de energía que alimentan nuestras células, llamadas mitocondrias
"Este estudio marca una contribución importante a la investigación sobre LHON y en los esfuerzos hacia una terapia eficaz. Pero las implicaciones son aún más amplias, porque los enfoques que utilizaron los investigadores podrían ayudar al desarrollo de la terapia para una amplia gama de otras enfermedades mitocondriales".dijo Maryann Redford, DDS, MPH, directora del programa de Investigación Clínica Colaborativa en el Instituto Nacional del Ojo de los NIH, que ayudó a financiar el estudio.
Las mitocondrias son tan complejas como cualquier instalación de fabricación moderna, con maquinaria especializada para convertir nutrientes y oxígeno en energía celular. Incluso tienen su propio ADN, y son las mutaciones dentro de este ADN mitocondrial ADNmt las que conducen a LHON, así como auna serie de otras enfermedades. Pero la naturaleza única del mtDNA ha presentado desafíos para desarrollar y probar terapias potenciales para tales enfermedades.
Hasta ahora, "no había una forma eficiente de introducir ADN en las mitocondrias", dijo John Guy, MD, profesor de oftalmología y director del laboratorio de terapia génica ocular en el Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami Miller School of Medicine.El laboratorio del Dr. Guy es uno de los primeros en desarrollar un enfoque que puede apuntar al ADNmt en ratones y personas vivos.
Su éxito en la creación de un modelo de ratón de LHON y su uso para probar una terapia génica en investigación se describe en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Se desconoce el impacto global de LHON. En Inglaterra, la prevalencia estimada es de aproximadamente 1 en 30,000. Los primeros síntomas incluyen visión borrosa y generalmente aparecen durante la adolescencia o principios de los 20 años. La vista tiende a empeorar con el tiempo y eventualmente conduce a una pérdida severade nitidez agudeza y visión de los colores. Estos problemas son causados por la pérdida de las células ganglionares de la retina, las células que transportan las señales visuales desde la retina a través del nervio óptico hasta el cerebro.
La mutación más común detrás de LHON daña un gen mitocondrial llamado ND4. El Dr. Guy comenzó a investigar un posible enfoque de terapia génica para administrar una copia sustituta del gen en la mitocondria hace unos 15 años. En la mayoría de los estudios y aplicaciones de la terapia génica,los virus se han convertido en el recipiente preferido para transportar genes a las células. Pero los virus evolucionaron para invadir las células del cuerpo y penetrar en el núcleo, que contiene la mayor parte de nuestro ADN, que comprende unos 20.000 genes. La mayoría de los virus no penetran bien en las mitocondrias.
Para solucionar eso, el Dr. Guy y su equipo aprovecharon el hecho de que las mitocondrias importan proteínas celulares que no pueden producir por sí mismas. Al unir un poco de una de esas proteínas a la capa externa de un virus, llamadovirus - efectivamente le dio al virus una señal de búsqueda y un código de entrada en las mitocondrias.
Este virus modificado ha sido la clave para crear un ratón que replica LHON y para una terapia génica en investigación para LHON que se encuentra actualmente en ensayos clínicos.
Para crear un modelo de ratón para LHON, los investigadores cargaron el virus con una copia defectuosa del gen ND4 que lleva la misma mutación que causa alrededor del 70 por ciento de los casos de LHON. También incluyeron el ADN que codifica una proteína roja fluorescente, como unamarcador del virus y su carga útil. Luego, inyectaron el virus en óvulos de ratón fertilizados y desarrollaron las células hasta la madurez.
Después de criar los ratones a través de varias generaciones, los investigadores obtuvieron su modelo de ratón. La presencia de la mutación ND4 codificada viralmente en el ojo se confirmó esencialmente haciendo un examen ocular para buscar el marcador rojo fluorescente. Con el tiempo, los ratones mostraronpérdida de células ganglionares de la retina, atrofia encogimiento del nervio óptico y disminución de las respuestas visuales, como se observa en un tipo de registro eléctrico de la retina conocido como electrorretinograma.
Para desarrollar una terapia génica para LHON, el equipo empaquetó el gen ND4 humano normal en el mismo virus sigiloso. Esta combinación, cuando se inyectó en el ojo, condujo a una mejor función visual en el modelo de ratón LHON. Cuando se inyectó en ratones normales,el virus portador de ND4 no causó ningún efecto adverso en la visión.
Antes del desarrollo del nuevo modelo de ratón, el laboratorio del Dr. Guy había demostrado que podían producir signos temporales de LHON en ratones. Pudieron prevenir el desarrollo de LHON en los ratones, pero no revertirlo. "Ahora hemosdemostró que podemos mejorar la función visual después de que se ha perdido ", dijo.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional del Ojo . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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