Investigadores de la Universidad de Rice y el Baylor College of Medicine han desbloqueado los detalles estructurales de una proteína que se considera clave para tratar una enfermedad neuromuscular.
Su éxito en la obtención de un mapa estructural de una proteína conocida como leiomodina 2 Lmod2 unida a dos subunidades de actina ofrece un camino a seguir para el estudio de la miopatía por nemalina, un trastorno hereditario que debilita los músculos y a veces puede ser fatal.
El trabajo de los bioquímicos Jianpeng Ma y Qinghua Wang y sus colegas aparece esta semana en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias . Ma tiene una cita conjunta en Rice y Baylor; Wang está en Baylor.
Las proteínas son grandes cadenas moleculares de aminoácidos que realizan muchas tareas en el cuerpo. Saber cómo las cadenas se pliegan en proteínas funcionales ayuda a los investigadores a determinar cómo los involucrados en causar una enfermedad podrían abordarse con medicamentos
La obtención de detalles estructurales de la actina en la resolución a escala atómica había dejado perplejos a muchos científicos, dijo Ma, porque el rápido crecimiento de la proteína en un filamento de actina hizo que fuera demasiado largo para cristalizarse.
El esfuerzo de Rice-Baylor se enfocó hace 10 años cuando Ma se dio cuenta de que las mutaciones pueden diseñarse para limitar el crecimiento del filamento de actina. Los complejos con solo dos o cuatro subunidades de actina serían lo suficientemente cortos como para cristalizarse.
Los investigadores resolvieron por primera vez la resistencia al análisis de la actina al hacer mutaciones menores que no afectaron la capacidad de las subunidades de actina para formar pequeños complejos moleculares llamados oligómeros, pero permitieron que se congelara en su lugar y se capturara por cristalografía de rayos X,Una técnica centenaria que revela la posición de cada átomo en una molécula. Las proteínas están en constante movimiento mientras llevan a cabo sus funciones. Los investigadores pueden estudiar sus formas tridimensionales solo cuando bloquean sus átomos en posición cristalizándolos.
Ma y Wang estaban más interesados en la estructura de Lmod2, una proteína que nuclea la actina y luego media la formación de filamentos de actina dentro de las células musculares. Los paquetes de filamentos forman andamios similares a fibras que permiten que las células alargadas se expandan y contraigan.Lmod2 es una de una familia de proteínas centrales para las funciones de actina en muchos tipos de células musculares, incluidos los músculos cardíacos y esqueléticos.
"Esta proteína es crítica para la biogénesis y el mantenimiento de la longitud de los filamentos de actina", dijo Wang. "Los filamentos no pueden ser demasiado cortos ni demasiado largos".
Cuando Wang y el investigador postdoctoral de Baylor Xiaorui Chen mapearon una mutación de otro miembro de la familia de leiomodina conocida como Lmod3 observada en múltiples pacientes en Lmod2 en el laboratorio, el mutante resultante perdió su capacidad de nuclear los filamentos de actina. Eso, explica Wang, explicapor qué la mutación puede ser letal para los pacientes.
"Ha sido un proceso largo y difícil", dijo Chen. "Me alegra que hayamos persistido y tenido éxito".
El trabajo abre una ventana para que los investigadores traten la miopatía por nemalina abordando las mutaciones, así como una forma de ver los mecanismos en otros miembros de la familia de la leiomodina ". Este es solo un ejemplo", dijo Wang. "Porque esta proteína tienecomo familia numerosa, esta estructura no solo nos ayuda a comprender cómo funciona esta molécula, sino que también nos ayuda a entender cómo funciona la familia de este tipo de molécula ".
En el proceso, dijo Ma, el equipo se dio cuenta de que los nucleadores de actina también pueden servir como un componente importante de las vías de señalización en mamíferos que median la producción de actina actuando como un mecanismo de detección "elegante". Esta posibilidad será el tema del futuroestudiar, dijo.
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Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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