Eliminar uno o ambos genes reguladores cruciales causaron labio leporino, defectos de la barrera cutánea y una serie de otros problemas de desarrollo en ratones, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, insinuando que las anomalías en estosLas vías podrían ser la base de muchos defectos de nacimiento que actualmente no se conocen bien. Los dos genes reguladores estrechamente relacionados son activos en el desarrollo normal de los mamíferos y gobiernan cómo se unen los ARN producidos a partir de los genes para hacer versiones finales de la proteína codificada, un proceso llamado alternativaempalme
El estudio, publicado esta semana en eLife , se refiere a los genes Esrp1 y Esrp2, que se han convertido en el foco de mucha investigación en los últimos años, debido a sus funciones evidentes en el desarrollo y el cáncer.
"Claramente, hay muchos roles importantes para estos genes en el desarrollo facial, de la piel y de los órganos, y apenas estamos comenzando a catalogarlos", dijo Russ P. Carstens, MD, profesor asociado de Medicina Electrolito Renaly División de Hipertensión y Genética.
Carstens y sus colegas fueron los primeros en identificar Esrp1 y Esrp2, en 2009, como interruptores moleculares para el empalme alternativo, en el que la transcripción inicial de ARN del código de ADN de un gen se corta y se vuelve a unir en diferentes arreglos.la mayoría de los genes de mamíferos, y efectivamente permite la producción de distintas variantes de proteínas llamadas isoformas del mismo gen.
Las isoformas de proteínas que se producen dependen del tipo de célula y otras circunstancias fisiológicas. Esrp1 y Esrp2 son activas específicamente en las células epiteliales, que forman la piel, las capas internas del intestino y los pulmones y otros tejidos del cuerpo. En esoslas células Esrp1 y las proteínas Esrp2 refuerzan las isoformas de empalme específicas del epitelio para cientos de genes diferentes, como lo han demostrado Carstens y su equipo en estudios desde 2009.
Además, los investigadores descubrieron hace dos años que la supresión de la actividad de Esrp ayuda a permitir un proceso llamado transición epitelial-mesenquimatosa EMT, en el que las células epiteliales adquieren propiedades que les permiten separarse y convertirse en tejido nuevo.crucial para el desarrollo embrionario normal, pero también opera en la curación de heridas y, cuando se enciende de manera anormal, puede permitir la propagación de las células tumorales.
Estos primeros estudios fueron en células cultivadas en laboratorio. En el eLife estudio, Carstens y sus colegas diseñaron ratones sin Esrp1, Esrp2 o ambos. Descubrieron que los ratones que carecían de Esrp1 solo nacieron vivos pero con paladar hendido y deformidades en el labio leporino que impidieron la alimentación. Todos murieron en cuestión de horas.
"Este hallazgo realmente muestra que el empalme epitelial específico es importante para el desarrollo normal de la cara y el paladar: el labio y el paladar hendido se encuentran entre las afecciones congénitas más comunes", dijo Carstens.
Los ratones que carecen solo de Esrp2, que probablemente haya evolucionado como una copia duplicada de respaldo para cubrir algunas funciones de Esrp1, parecían normales, siempre que Esrp1 estuviera presente.
Los ratones que carecen de ambos genes mostraron anomalías más pronunciadas. Sus embriones tenían defectos más profundos que los que se observaron en los ratones nulos Esrp1, incluidos defectos craneofaciales y de extremidades anteriores, y la ausencia total de pulmones y glándulas salivales, dos órganos compuestos en gran parte decélulas epiteliales.
En colaboración con Yi Xing de UCLA, el equipo catalogó y analizó cómo los patrones de expresión génica en las células de la piel diferían entre los noqueos de Esrp y encontraron cientos de cambios significativos.
El análisis sugirió, entre otros hallazgos, que la falta de Esrp1 y Esrp2 conduce a serios defectos en el desarrollo de la piel. Debido a que los ratones que carecen de ambos genes no nacerían vivos, los científicos siguieron este camino al hacer "ratones condicional","en la que la actividad de Esrp1 y Esrp2 era normal al inicio del desarrollo fetal, pero luego se apagaba en las células epiteliales de la piel".
Los ratones resultantes perecieron un día después de nacer. "Básicamente se deshidrataron y murieron porque su piel no podía retener agua y líquidos", dijo Carstens. Estas fallas, llamadas defectos de barrera epitelial, se presentan en trastornos humanos, incluyendoen la piel, el intestino y el pulmón. Carstens espera que el estudio adicional de Esrp1 y Esrp2, y en particular las proteínas cuyas isoformas de empalme controlan, descubra pistas útiles sobre cómo surgen estos defectos y cómo podrían remediarse.
También espera que los ratones knock-out Esrp1 demuestren ser un nuevo modelo valioso para estudiar el labio leporino. "Ha habido muchos modelos de mouse knockout del paladar hendido, pero muy pocos de labio leporino, que en realidad es el defecto más comúnen humanos ", dijo Carstens. El equipo ahora está trabajando en otros estudios de eliminación genética y expresión génica de los roles de Esrp1 y Esrp2 en la cara, los pulmones, el intestino, los riñones y otros órganos.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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