En diciembre pasado, los investigadores identificaron más de 1,000 mutaciones genéticas en individuos con autismo, pero no estaba claro cómo estas mutaciones aumentaron el riesgo de autismo. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de UNC son los primeros en mostrar cómo una de estas mutaciones desactiva un cambio molecular enuno de estos genes y causa autismo.
Publicado hoy en la revista Celda , la investigación muestra que una enzima llamada UBE3A se puede desactivar cuando una molécula de fosfato se adhiere a UBE3A. En las neuronas y durante el desarrollo normal del cerebro, este interruptor se puede activar y desactivar, lo que lleva a una regulación estricta de UBE3A. Pero unEl equipo de investigación dirigido por Mark Zylka, PhD, profesor asociado de biología celular y fisiología, descubrió que una mutación relacionada con el autismo destruye este interruptor regulador. La destrucción del interruptor crea una enzima que no se puede desactivar. Como resultado, UBE3A se vuelve hiperactivo yimpulsa el desarrollo anormal del cerebro y el autismo.
"Los estudios genéticos muestran que habrá alrededor de 1,000 genes vinculados al autismo. Esto significa que podría mutar cualquiera de ellos y contraer el trastorno. Descubrimos cómo funciona una de estas mutaciones", dijo Zylka, autor principal de la Celda documento y miembro del Centro de Neurociencia de la UNC.
El trabajo se realizó en líneas celulares humanas, así como en modelos de ratones.
Debido a que esta mutación UBE3A vinculada al autismo era parte de la Colección Simons Simplex, y Zylka había sido financiada previamente a través de una subvención de la Fundación Simons, tuvo acceso a las células que se utilizaron para encontrar esta mutación. Cuando Jason Yi, PhD, becario postdoctoral de la UNC y Celda el primer autor del artículo, secuencia los genes de las muestras de células, incluidas las células de los padres del niño, descubrió que los padres no tenían UBE3A hiperactivo, pero el niño sí.
El interruptor regulador del niño se rompió, lo que provocó que UBE3A se encendiera perpetuamente.
"Cuando la mutación de este niño se introdujo en un modelo animal, vimos que todas estas espinas dendríticas se forman en las neuronas", dijo Zylka, quien también es miembro del Instituto de Carolina para las Discapacidades del Desarrollo. "Pensamos que esto era un gran problema".trato porque demasiadas espinas dendríticas se han relacionado con el autismo "
Sus hallazgos apuntan a la hiperactivación de UBE3A como la causa probable del autismo de este niño.
Anteriormente se pensaba que demasiado UBE3A podría causar autismo porque la duplicación de la región del cromosoma 15q, que abarca UBE3A y varios otros genes, es una de las alteraciones genéticas más comúnmente observadas en personas con autismo. Esto se llama Síndrome Dup15q.
Como parte de su estudio, Zylka y Yi descubrieron que la proteína quinasa A PKA es la enzima que une el grupo fosfato en UBE3A. Este hallazgo tiene implicaciones terapéuticas, particularmente porque existen medicamentos para controlar la PKA.
"Creemos que puede ser posible reducir el UBE3A en pacientes con Dup15q para restaurar los niveles normales de actividad enzimática en el cerebro", dijo Zylka. "De hecho, probamos compuestos conocidos y demostramos que dos de ellos redujeron sustancialmente la actividad de UBE3A enneuronas "
Uno de los medicamentos, rolipram, había sido probado previamente en ensayos clínicos para tratar la depresión, pero se suspendió debido a los efectos secundarios. Uno de los síntomas asociados con el síndrome Dup15q es la muerte súbita inesperada en la epilepsia. A la luz de estas convulsiones potencialmente mortales, Zylka señaló que puede valer la pena examinar si las dosis más bajas de rolipram u otros medicamentos que aumentan la actividad de PKA, brindan cierto alivio de los síntomas en individuos Dup15q. "Los beneficios podrían ser mayores que los riesgos", dijo.
El trabajo futuro con un modelo animal de Dup15q podría usarse para probar este enfoque terapéutico.
Si bien la mayor parte de este proyecto se centró en el autismo, este proyecto comenzó cuando Zylka y Yi notaron que una gran cantidad de mutaciones relacionadas con el síndrome de Angelman se agruparon en la misma región cromosómica donde el grupo fosfato se adhirió a UBE3A. El síndrome de Angelman esun trastorno neurológico raro caracterizado por retraso en el desarrollo, convulsiones, problemas de equilibrio y falta de habla.
El equipo de Zylka descubrió que varias mutaciones de Angelman interrumpen la función o la estabilidad de UBE3A. Estas mutaciones esencialmente eliminarían la enzima en personas con síndrome de Angelman. Este descubrimiento podría tener implicaciones para el diagnóstico de personas con este trastorno raro y a menudo mal diagnosticado.
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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