Durante la última década, el trastorno del espectro autista se ha relacionado con mutaciones en una variedad de genes, lo que explica hasta el 30 por ciento de todos los casos hasta la fecha. La mayoría de estas variantes son mutaciones de novo, que no se heredan, afectan solo una copiade un gen, y son relativamente fáciles de encontrar. El laboratorio de Timothy Yu, MD, PhD, en el Boston Children's Hospital eligió un camino menos transitado, rastreando mutaciones recesivas raras en las que un niño hereda dos copias "malas" de un gen.
El estudio, que involucra a una de las cohortes más grandes hasta la fecha, sugiere que las mutaciones recesivas son más comunes en el autismo de lo que se pensaba anteriormente. Los hallazgos, publicados el 17 de junio en Genética de la naturaleza , brinde una explicación probable de hasta el 5 por ciento de todos los casos de autismo y ofrezca nuevas pistas sobre las causas biológicas del autismo.
"Esta es la inmersión más profunda hasta ahora en las mutaciones recesivas en el autismo, pero no hemos terminado", dice Yu, quien dirigió el estudio con el primer autor Ryan Doan, PhD, en la División de Genética y Genómica de Boston Children's ".el estudio ofrece una visión de una parte interesante del rompecabezas que aún tenemos que armar "
Doblando en doble golpe
Las mutaciones recesivas se han relacionado con el autismo en el pasado, principalmente en poblaciones de estudio pequeñas en áreas donde los matrimonios entre parientes son comunes. Cuando los padres están bastante relacionados genéticamente, es más probable que sus descendientes obtengan "dobles golpes" de variantes genéticas.- en su mayoría inofensivos, pero algunos de los cuales pueden causar enfermedades.
El nuevo estudio representó una población mucho más amplia: 8.195 individuos en el Consorcio Internacional de Secuenciación del Autismo, fundado por el coautor del estudio Joseph Buxbaum, PhD, de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. El estudio incluyó a 2.343 personas afectadas con autismo deEE. UU., el Reino Unido, América Central, Alemania, Suecia, Oriente Medio y Finlandia. Examinó los datos del exoma completo, comparando las secuencias de ADN de todos los genes que codifican proteínas en estos individuos con autismo, frente a 5.852 controles no afectados.
Los investigadores primero buscaron mutaciones de "pérdida de función" o "inactivadas" que desactivaron completamente el gen, de modo que las proteínas que codifican normalmente están truncadas y no son funcionales ". El concepto es simple, aunque la ejecución requirió mucho tiempo.trabajo cuidadoso ", dice Doan, quien fue el primer autor del estudio.
El equipo identificó mutaciones de pérdida de función que eran raras que afectaban a menos del 1 por ciento de la cohorte y bialélicas que afectaban a ambas copias del gen en 266 personas con autismo. En general, las personas con autismo eran 62 por ciento másprobable que el grupo de control tenga mutaciones incapacitantes en ambas copias de un gen.
El equipo también buscó mutaciones sin sentido bialélicas, que implican un cambio en un solo aminoácido un "error de ortografía". Las mutaciones sin sentido son más comunes que las mutaciones de pérdida de función, y algunas de ellas causan el mismo dañoLas mutaciones de sentido erróneo bialélico también fueron significativamente más comunes en el grupo de autismo.
pistas biológicas
Después de excluir las variantes genéticas que también se encontraron en el grupo de control y en una gran cohorte separada de más de 60,000 individuos sin autismo, Doan, Yu y sus colegas se quedaron con 41 genes que fueron eliminados solo en individuos con autismo.Los investigadores estiman que estos genes explican otro 3 a 5 por ciento de todos los casos de autismo 2 por ciento por mutaciones de pérdida de función y 1 a 3 por ciento por mutaciones sin sentido.
Ocho de ellos ya habían sido señalados en estudios previos. Los 33 restantes nunca antes se habían relacionado con el autismo, y varios tienen atributos intrigantes que requieren más investigación.
Un gen, SLC1A1, por ejemplo, ayuda a modular la actividad del neurotransmisor cerebral glutamato, y se ha relacionado con un trastorno metabólico asociado con la discapacidad intelectual y el trastorno obsesivo compulsivo. Otro gen perdido en dos hermanos, el FEV, es crítico para producirel neurotransmisor cerebral de la serotonina, lo que brinda un mayor apoyo a la idea de que la disfunción de la señalización de la serotonina es fundamental para el autismo.
Yu observó que muchos de los nocauts dobles se encontraron en un solo individuo y tendrían que confirmarse en otros pacientes.
susceptibilidad masculina al autismo confirmada
Se sabe que las tasas de autismo son más altas entre los hombres que entre las mujeres, en una proporción aproximada de 4: 1. Sin embargo, estudios anteriores, que observaron principalmente mutaciones de novo, han encontrado que los niños tienden a tener mutaciones más leves y las niñas tienden a tener mutaciones más graves, una aparente contradicción.
"Una hipótesis es que el cerebro femenino es de alguna manera más robusto, que tiene más reserva y es más resistente al autismo, por lo que se necesita un golpe mayor para derribarlos", dice Yu. "Preguntamos, hace lo mismoel patrón es válido para las mutaciones recesivas? Y descubrimos que sí: las mujeres tenían una tasa más alta de desactivación genética completa que los hombres ".
De hecho, una sorprendente de cada 10 niñas tenía un gen genético bialélico causado por mutaciones de pérdida de función o mutaciones sin sentido graves. Y, curiosamente, un niño con autismo perdió un gen involucrado en la señalización de estrógenos, lo que sugiere que algo en elLa vía del estrógeno podría ser un factor de riesgo para el autismo.
Los patrocinadores del estudio incluyen los Institutos Nacionales de Salud, el Programa de Becas Clínicas e Investigación Nancy Lurie Marks en Autismo, el Instituto Nacional de Salud Mental NCRR 1S10RR028832-01, RC2MH089952, RO1MH083565, R01MH113761, la Iniciativa de Investigación de Autismo de la Fundación SimonsSFARI, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano U19HD077671, U24HD0938487 y el Instituto Médico Howard Hughes. Consulte el documento para obtener una lista completa de financiadores y autores.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Boston Children's Hospital . Original escrito por Nancy Fliesler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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