Los investigadores han identificado un nuevo mecanismo que la proteína supresora de tumores p53 utiliza para desencadenar la muerte celular a través de la apoptosis y han demostrado cómo se podría aprovechar el proceso para matar las células cancerosas. Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude dirigieron el estudio, que aparece hoy enla revista científica célula molecular .
Los investigadores mostraron cómo actúa p53 en el citoplasma para desencadenar la muerte celular al unirse y activar una proteína llamada BAX. Utilizando las herramientas de la biología estructural, los investigadores descubrieron que el proceso implica un cambio de forma en uno de los aminoácidos de p53 que sirve como "cambiar "para activar BAX y desencadenar la vía suicida o apoptótica. Los científicos también identificaron la enzima en el citoplasma que promueve el cambio que controla el" interruptor ".
P53 es ampliamente conocido por su papel en la prevención del cáncer. La proteína, o la vía que controla la función de p53, se inactiva en la mayoría de los cánceres. P53 es mejor conocido por trabajar en el núcleo celular como factor de transcripción, regulando la apoptosis controlando la expresiónde genes específicos, incluidos los involucrados en la apoptosis.
P53 también existe en el citoplasma. Investigaciones previas realizadas por investigadores de St. Jude y otros sugirieron que p53 funciona allí a través de la proteína BAX para desencadenar la muerte celular o apoptosis programada. Hasta ahora, sin embargo, el mecanismo involucrado era desconocido.
"Estos resultados amplían nuestra comprensión de las diferentes formas en que p53 modula el comportamiento celular. Los hallazgos también aumentan la posibilidad de matar células tumorales usando moléculas pequeñas para desencadenar la apoptosis dependiente de BAX", dijo Richard Kriwacki, Ph.D., miembro deDepartamento de Biología Estructural de St. Jude. Kriwacki y Douglas Green, Ph.D., presidente del Departamento de Inmunología de St. Jude, son co-autores correspondientes.
Los hallazgos representan más de una década de investigación de los laboratorios Green y Kriwacki sobre cómo actúa p53 en el citoplasma para modular la apoptosis.
"La proteína p53 se considera casi universalmente que funciona en el núcleo y se pensaba que no tenía función en otras partes de la célula", dijo Green. "Nuestro estudio proporciona las primeras ideas biofísicas sobre cómo p53 puede tener otra función, unacon consecuencias importantes para el cáncer "
Al igual que hasta la mitad de todas las proteínas, p53 incluye regiones estructuradas y desordenadas. Los investigadores demostraron que ambas juegan un papel en la activación de BAX en el citoplasma.
El proceso comienza cuando una región estructurada de la región p53 conocida como dominio de unión al ADN se une a BAX. Eso prepara el escenario para que la región no estructurada de p53 forme un segundo enlace, que activa BAX y desencadena la apoptosis. "No huboinformes anteriores de esta región desordenada de p53 uniéndose a BAX, por lo que el descubrimiento de que esta región era la clave para la activación de BAX fue una sorpresa total ", dijo Kriwacki. Una" región desordenada "de una proteína es un segmento que no adopta un soloforma pero permanece flexible y cambia constantemente entre diferentes formas hasta que encuentra un compañero como BAX.
El segmento desordenado de p53 incluía el aminoácido prolina, que puede cambiar entre dos formas, particularmente en presencia de la enzima Pin1. Usando una técnica estructural llamada espectroscopía de RMN, los investigadores mostraron que el cambio de forma de prolina promueve la unión de p53 y la activación de BAX.
Los investigadores de St. Jude esperan que las ideas de este estudio les ayuden a desarrollar moléculas pequeñas que puedan imitar la forma de "cambiar" y desencadenar la apoptosis en las células tumorales. "Esa es una dirección futura de esta investigación", dijo Kriwacki.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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