No hay tiempo que perder cuando un médico de urgencias diagnostica "Pulmón de choque" en el lugar del accidente. Lo que los médicos conocen como "lesión pulmonar aguda" LPA de lo contrario conduce a la muerte por asfixia sin tratamiento inmediato. Esto se debe a la retención de aguaen los tejidos pulmonares edemas y ante una respuesta inflamatoria masiva que, al final, destruye los tejidos pulmonares y dificulta el intercambio gaseoso. Esta lesión pulmonar aguda LPA se trata mediante respiración artificial y cortisona antiinflamatoria.
Los biólogos de la Universidad de Ulm identificaron ahora los mecanismos genéticos moleculares detrás del impacto antiinflamatorio de la cortisona. "Durante una LPA, los leucocitos se infiltran masivamente en los alvéolos pulmonares. La cortisona ayuda a mejorar la función de barrera del endotelio, evitando la fuga vascular y una mayor infiltracióndel espacio alveolar por las células inmunes. Por lo tanto, la respuesta inflamatoria disminuye ", explica el profesor Jan Tuckermann, director del Instituto de Endocrinología Molecular Comparada de la Universidad de Ulm. Junto con su colega, la Dra. Sabine Vettorazzi de soltera Hübner,dos descubrimientos asombrosos ". Primero, el efecto de la cortisona está mediado por macrófagos que generalmente sirven como células depuradoras en una respuesta inmune. En segundo lugar, y totalmente inesperado, se activan vías de señalización para esto que siempre han sido descritas como proinflamatorias."Vettorazzi resume los resultados de la investigación que se publicaron recientemente en Nature Communication.
En colaboración con científicos de Jena, Gottingen, Hamburgo, Lyon y Gent y utilizando modelos de ratón knock-out, los investigadores de la Universidad de Ulm investigaron el modo específico del tipo celular del llamado receptor de glucocorticoides GR que se une a endógenos o artificialesglucocorticoides GC como el análogo de cortisona dexametasona. Dependiendo de su forma molecular, el receptor de glucocorticoides GR actúa de manera diferente. Como monómero, GR reprime las actividades de factores de transcripción proinflamatorios, como la proteína activadora 1 o la proteína nuclearfactor kappa B NF-kB mediante un mecanismo de anclaje llamado transrepresión. Por otro lado, como dímero, se une directamente a los elementos de respuesta en el ADN elementos de respuesta a GC, induciendo así la transcripción de genes transactivación. Vettorazzi &Co. ahora descubrió que el impacto terapéutico del receptor depende estrictamente de la función de activación de genes del dímero GR para suprimir los procesos inflamatorios.
Mediante su modelo de ratón, los investigadores de hormonas de Ulm pudieron demostrar que la dexametasona, mediada por la función dímero de GR, conduce a la liberación de esfingosina-1-fosfato en los macrófagos, una hormona tisular que fomenta el crecimiento.migración y división de las células y tiene un efecto de estabilización en las paredes internas de los vasos. En el caso de ALI, la dexametasona conduce a un aumento de esfingosina-1-fosfato y, en consecuencia, a un fortalecimiento de la función de barrera de las paredes de los vasos.las células leucocitos no pueden infiltrarse más en los alvéolos pulmonares y las respuestas inflamatorias disminuyen.
Sorprendentemente, la esfingosina-1-fosfato solo se libera en los macrófagos si, junto con la unión del dímero-GR al ADN, se estimula una vía de señalización proinflamatoria que involucra a las proteínas quinasas p38 y MSK1. Suena paradójicoque para inhibir una inflamación, se necesita una cascada de señalización que generalmente tiene un efecto proinflamatorio. Pero estos resultados pueden resultar esenciales para el diseño racional de medicamentos y los regímenes de tratamiento que conducen a la resolución efectiva de la inflamación en la LPA ", resume Jan Tuckermann..
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Leibniz para la Investigación de la Edad - Instituto Fritz Lipmann FLI . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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