En un estudio de secuenciación del genoma de los cánceres de páncreas y la sangre en 101 pacientes, los científicos del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center dicen que encontraron que al menos un tercio de los tumores de los pacientes tienen mutaciones genéticas que algún día pueden ayudar a guiar la terapia de precisión de su enfermedad.Los resultados de los análisis de sangre para detectar el ADN desprendido de los tumores, dicen, también predijeron la recurrencia del cáncer más de medio año antes que los métodos de diagnóstico por imágenes estándar.
"El cáncer de páncreas tiene una de las tasas de muerte más altas entre los tipos de cáncer. Muchas personas piensan que no hay opciones de tratamiento, pero nuestro estudio muestra que la secuenciación genómica de las muestras de tumores de los pacientes puede identificar mutaciones que coinciden con el objetivo de ciertos ensayos clínicos o medicamentosque son más precisamente apropiados para estos pacientes ", dice Victor Velculescu, MD, Ph.D., profesor de oncología y patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y codirector del Programa de Biología del Cáncer del Kimmel Cancer Center.
Velculescu advierte que, para que los pacientes se den cuenta del beneficio que guía el tratamiento de la secuenciación genómica, los investigadores primero deberán desarrollar ensayos multiinstitucionales más grandes utilizando medicamentos experimentales o aprobados que se dirijan a las mutaciones identificadas por el equipo dirigido por Johns Hopkins. Actualmente, el cáncer de páncreas se trata quirúrgicamente y con radiación y quimioterapia.
Los resultados de su estudio de secuenciación, utilizando datos generados por Personal Genome Diagnostics Inc., una empresa cofundada por los investigadores de Johns Hopkins, se publican en línea en la edición del 7 de julio de Comunicaciones de la naturaleza .
Los cánceres de páncreas se diagnostican en casi 50,000 personas en los EE. UU. Cada año. Menos del 10 por ciento de ellos sobreviven más de cinco años después del diagnóstico, y a la mayoría de los pacientes se les prescriben terapias según el estadio de su enfermedad, no las cualidades genómicas de su cáncer.
Para el estudio de secuenciación, Velculescu y sus colegas recolectaron muestras de tumores y ADN normal de 101 pacientes con cáncer de páncreas en estadio II cuyos tumores se extirparon quirúrgicamente en la Universidad de Pensilvania, la Universidad de Copenhague y la Universidad de Washington en St. Louis.
El equipo secuenció todos los exomas, o regiones codificantes del genoma, de 24 de los 101 pacientes del tumor y del ADN normal para encontrar genes que impulsan el crecimiento del cáncer y que, por lo general, mutaron en el grupo. Luego, el grupo secuenció el tumory ADN normal en el resto de los pacientes, específicamente buscando mutaciones en un subconjunto de genes promotores del cáncer.
El tejido del cáncer de páncreas a menudo es difícil de secuenciar y las mutaciones son difíciles de encontrar, dice el coautor Mark Sausen, Ph.D., un ex estudiante graduado en el laboratorio de Velculescu cuando se completó la investigación y que ahora es empleado de Personal Genome DiagnosticsInc. Para superar esto, el equipo utilizó métodos sensibles de "secuenciación profunda" que analizaron cada base de nucleótidos más de 750 veces para identificar genes mutados.
El equipo informó que 98 de los 101 pacientes tenían mutaciones tumorales en genes conocidos del cáncer de páncreas, TP53 y KRAS. Hasta ahora, dice Sausen, los medicamentos que se dirigen a estas dos mutaciones han tenido resultados decepcionantes. Sin embargo, el estudio identificó 38 pacientes con mutacionesen genes como ERBB2, PI3KCA, BRCA2, AKT1 y AKT2 que son el foco de medicamentos ya aprobados para otras enfermedades, o de ensayos clínicos en curso o publicados.
Velculescu dice que una investigación publicada previamente por científicos de Johns Hopkins proporcionó una prueba del principio del valor potencial de las terapias con medicamentos seleccionados con precisión por su capacidad para abordar mutaciones específicas del cáncer. Secuenciaron el tumor de un paciente con cáncer de páncreas y encontraron mutaciones en el gen PALB2, que participa en la reparación de daños en el ADN. Cuando los médicos trataron al paciente con mitomicina C, un fármaco que daña el ADN, el paciente sobrevivió más de cinco años después del diagnóstico, mucho más allá de las estimaciones de supervivencia promedio.
Entre los genes mutados encontrados en el nuevo estudio de secuenciación se encuentran los relacionados con la regulación de la cromatina, un proceso que guía cómo el ADN despliega pequeñas secciones de sí mismo, permitiendo que las enzimas activen genes. Un grupo de 20 pacientes 20 por ciento en la secuenciación actualestudio que tenían mutaciones en los genes reguladores de la cromatina ARID1A o MLL y fueron tratados con terapias convencionales tuvo el doble de supervivencia general que los pacientes que carecían de las mutaciones. Once pacientes con mutaciones en los genes MLL seguían vivos después de 32 meses, en comparación con los 15 meses depacientes con genes MLL normales.
En experimentos adicionales, los científicos recolectaron muestras de sangre cada tres meses de 51 pacientes con cáncer de páncreas en etapa temprana, 44 de los 101 sujetos que fueron secuenciados en el estudio actual más siete pacientes adicionales, hasta por tres años. Algunos22 de los 51 43 por ciento tenían niveles detectables de ADN del cáncer en la sangre en el momento del diagnóstico. Además, los científicos predijeron la recurrencia del cáncer de los pacientes después de la cirugía seis meses antes al buscar el ADN del cáncer en la sangre, en comparación conimagen estándar.
"Cuanto antes encontremos recurrencia, antes podremos intervenir con terapias adicionales", dice Velculescu. "La investigación sobre biopsias líquidas utilizando muestras de sangre está evolucionando, pero estos resultados iniciales ofrecen esperanza para desarrollar métodos para la detección temprana de enfermedades residuales y reales-control del tiempo de los cánceres de los pacientes. "
Dice que también se necesitan ensayos clínicos más amplios para determinar la efectividad clínica de las pruebas de ADN basadas en sangre.
Los análisis de secuenciación de tejido tumoral y análisis de sangre basados en ADN cuestan varios miles de dólares, dice Velculescu, y son ofrecidos por compañías comerciales y ciertos hospitales.
Si estudios adicionales encuentran que la secuenciación es efectiva para guiar la terapia, él prevé secuenciar regiones específicas de ADN a partir del tejido tumoral o análisis de sangre. Su equipo, dice, ha reducido la cantidad de genes que pueden ser útiles para guiar la terapia, aunque puede haberser algunos genes adicionales omitidos en el estudio actual.
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Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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