A medida que un tumor crece, sus células cancerosas aceleran un proceso de recolección de energía para apoyar su rápido desarrollo. Este proceso, llamado autofagia, normalmente lo usa una célula para reciclar orgánulos y proteínas dañados, pero también es cooptado por el cáncercélulas para satisfacer sus mayores demandas metabólicas y de energía.
Los científicos del Salk Institute y del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute SBP han desarrollado un fármaco que evita que este proceso comience en las células cancerosas. Publicado el 25 de junio de 2015 en célula molecular , el nuevo estudio identifica un fármaco de molécula pequeña que bloqueó específicamente el primer paso de la autofagia, cortando efectivamente los nutrientes reciclados que las células cancerosas necesitan para vivir.
"El hallazgo abre la puerta a una nueva forma de atacar el cáncer", dice Reuben Shaw, autor principal del artículo, profesor del Laboratorio de Biología Celular y Molecular del Instituto Salk y Científico de Carrera Temprana del Instituto Médico Howard Hughes."El inhibidor probablemente encontrará la mayor utilidad en combinación con terapias dirigidas".
Además del cáncer, los defectos en la autofagia se han relacionado con enfermedades infecciosas, neurodegeneración y problemas cardíacos. En un estudio de 2011 en la revista Science, Shaw y su equipo descubrieron cómo las células privadas de nutrientes activan la molécula clave que inicia la autofagia, una enzimallamado ULK1.
Con el razonamiento de que la inhibición de ULK1 podría acabar con algunos tipos de cáncer al sofocar un suministro de energía principal que proviene del proceso de reciclaje, el grupo de Shaw y otros querían encontrar un medicamento que inhibiera la enzima. Solo una fracción de esos inhibidores parece prometedoraen un tubo de ensayo terminan funcionando bien en células vivas. El grupo de Shaw pasó más de un año estudiando cómo funciona ULK1 y desarrollando nuevas estrategias para evaluar su función en las células.
Un avance clave se produjo cuando Shaw conoció al otro autor principal del artículo, Nicholas Cosford, profesor en el Centro Oncológico Designado por el NCI en SBP. Cosford había estado investigando ULK1 utilizando química médica y biología química, y había identificado algunos compuestos de plomo prometedores utilizandodiseño racional. Los dos laboratorios combinaron esfuerzos para seleccionar cientos de moléculas potenciales para la inhibición de ULK1, reduciendo la lista a unas pocas docenas y, finalmente, a una.
"La clave del éxito de este proyecto vino cuando combinamos el profundo conocimiento de Reuben de la biología fundamental de la autofagia con nuestra experiencia química", dice Cosford. "Esto nos permitió encontrar un fármaco dirigido a ULK1 no solo en un tubo de ensayo sinotambién en células tumorales. Otro desafío fue encontrar moléculas que se dirigieran selectivamente a la enzima ULK1 sin afectar a las células sanas. Nuestro trabajo proporciona la base para un fármaco novedoso que tratará el cáncer resistente cortando un proceso principal de supervivencia de las células tumorales ".
El resultado fue un fármaco altamente selectivo al que llamaron SBI-0206965, que eliminó con éxito varios tipos de células cancerosas, incluidas las células de cáncer de pulmón humano y de ratón y las células de cáncer de cerebro humano, algunas de las cuales se demostró anteriormente que eran particularmente dependientes de célulasreciclaje.
Curiosamente, algunos medicamentos contra el cáncer como los inhibidores de mTOR activan aún más el reciclaje celular al interrumpir la capacidad de esas células para absorber nutrientes, lo que las hace más dependientes del reciclaje para proporcionar todos los componentes básicos que las células necesitan para mantenerse vivas. Rapamicina,por ejemplo, funciona deteniendo el crecimiento y la división celular. En respuesta, las células se activan en modo de reciclaje al encender ULK1, lo que puede ser una de las razones por las que, en lugar de morir, algunas células cancerosas parecen entrar en un estado inactivo y regresar ...- a menudo más resistente a los medicamentos - después de que se detiene el tratamiento.
"La inhibición de ULK1 eliminaría este mecanismo de supervivencia de último recurso en las células cancerosas y podría hacer que los tratamientos contra el cáncer existentes sean mucho más efectivos", dice Matthew Chun, uno de los autores principales del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio Shaw en Salk..
De hecho, la combinación de SBI-0206965 con inhibidores de mTOR lo hizo más eficaz, matando de dos a tres veces más células de cáncer de pulmón que el SBI-0206965 solo o los inhibidores de mTOR solos.
Se ha probado antes con fármacos para la vía de la autofagia para combatir el cáncer, pero los únicos fármacos que actualmente bloquean el reciclaje celular funcionan al dirigirse al orgánulo celular conocido como lisosoma, que funciona en la etapa final de la autofagia. Aunque estas terapias lisosomales se están probandoen los ensayos clínicos en etapa inicial, inhiben otras funciones lisosomales más allá de la autofagia y, por lo tanto, pueden tener efectos secundarios adicionales.
Al comparar concentraciones equivalentes del fármaco lisosomal cloroquina con SBI-0206965, en combinación con inhibidores de mTOR, los científicos encontraron que SBI-0206965 era mejor que la cloroquina para matar las células cancerosas.
El grupo ahora está probando el fármaco en modelos de cáncer de ratón. "Un próximo paso importante será probar este fármaco en otros tipos de cáncer y con otras combinaciones terapéuticas", dice Shaw, subdirector de Salk's Designated CancerCenter. "Mientras tanto, este descubrimiento brinda a los investigadores una nueva y emocionante caja de herramientas para la inhibición y medición del reciclaje celular".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Salk de Estudios Biológicos . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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