Las células T reguladoras células Treg son parte del sistema de controles y equilibrios que evita que la respuesta inmune se vaya por la borda y provoque enfermedades autoinmunes. Aunque es de vital importancia para moldear la respuesta inmune y mantener la auto tolerancia, cómo se aferran asus poderes inmunosupresores no habían quedado claros. Ahora, por primera vez, los investigadores del Instituto de Alergia e Inmunología de La Jolla identificaron una vía molecular que mantiene la estabilidad y la función de las células Treg.
Sus hallazgos, publicados en la edición del 16 de junio de 2015 de inmunidad , señale una ruta de degradación de proteínas, que actúa como un sensor de oxígeno en muchos tipos de células, como un regulador crítico de la función de las células Treg. Cuando se inactivan en las células Treg, no solo pierden su función inmunosupresora, sino que comienzan a producirseñales inflamatorias en sí mismas, lo que lleva a una inflamación masiva en todo el cuerpo.
"Debido a la función inhibitoria de las células Treg, las personas han estado tratando de usar estas células para terapia en enfermedades autoinmunes humanas o trasplantes", explica el profesor Yun Cai Liu, Ph.D., quien dirigió el estudio actual. "Nuestros resultadossugieren que estas células pueden no ser estables y, bajo ciertas condiciones, incluso pueden convertirse en células inflamatorias ". Espera que más estudios puedan identificar enfoques novedosos para la terapia contra el cáncer basada en el sistema inmune o revelar nuevos objetivos farmacológicos para enfermedades inflamatorias.
Liu y su equipo se interesaron en el fenómeno de la inestabilidad de las células Treg después de que estudios anteriores habían insinuado las capacidades de cambio de forma de las células Treg pero no se había identificado ningún mecanismo molecular específico que garantice su estabilidad funcional, o la falta de ella.las células se concentran en áreas de bajo oxígeno, condiciones que generalmente se encuentran en el centro de una masa tumoral o en tejido inflamado. Presumiblemente, allí están expuestas a la hipoxia ", dice el investigador postdoctoral y primer autor Jeeho Lee, Ph.D.
Factor inducible por hipoxia 1α HIF-1α, un sensor de oxígeno que controla la expresión de varios genes para el metabolismo de la glucosa en condiciones de bajos niveles de oxígeno, es el sustrato mejor documentado de la enzima von Hippel-Lindau VHL.En condiciones normales de oxígeno, VHL marca la proteína para su destrucción por la maquinaria de eliminación de proteínas de la célula. Sin embargo, cuando el oxígeno es escaso, HIF-1α comienza a acumularse y activa la expresión de una serie de genes que ayudan a promover y aumentar el suministro de oxígeno aregiones hipóxicas.
Estudios anteriores habían implicado a HIF-1α en la regulación del sistema inmune, con resultados contradictorios. "Queríamos explorar el papel de HIF-1α abordando la pregunta directamente en las células Treg", dice Lee.
Cuando los investigadores de LJI diseñaron genéticamente las células Treg para que carecieran de VHL, la cantidad de HIF-1α dentro de estas células, como se esperaba, aumentó bruscamente. Pero, lo que es más importante, las células Treg se activaron mucho y comenzaron a producir grandes cantidades de citocinas inflamatorias, mensajeros químicos que son secretados por las células del sistema inmune para comunicarse entre sí.
"El resultado fue una inflamación grave y generalizada en muchos tejidos y órganos", observa Lee. Además, cambió el metabolismo de la glucosa de las células de aeróbico a anaeróbico. Estos cambios dieron como resultado la producción de metabolitos dañinos que aumentan aún más la inflamación.
"Nuestros estudios implican que las células Treg pueden detectar el cambio de los niveles de oxígeno en diferentes tejidos y que este proceso es de vital importancia para mantener el equilibrio correcto entre la activación y la supresión del sistema inmune", dice Liu.
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Materiales proporcionado por Instituto La Jolla de Alergia e Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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