La gran mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 eliminan el virus, pero aquellas con inmunidad comprometida, como las personas que reciben medicamentos inmunosupresores para enfermedades autoinmunes, pueden infectarse de forma crónica. Como resultado, su sistema inmunológico debilitadoLas defensas continúan atacando el virus sin poder erradicarlo por completo.
Este tira y afloja fisiológico entre el huésped humano y el patógeno ofrece una valiosa oportunidad para comprender cómo el SARS-CoV-2 puede sobrevivir bajo presión inmunológica y adaptarse a ella.
Ahora, un nuevo estudio dirigido por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard ofrece una mirada a esta interacción, arrojando luz sobre las formas en que la inmunidad comprometida puede hacer que el SARS-CoV-2 esté más en forma y sea capaz de evadir el sistema inmunológico.
La investigación, publicada el 16 de marzo en celda , muestra que un SARS-CoV-2 mutado de un paciente inmunodeprimido infectado crónicamente es capaz de evadir tanto los anticuerpos naturales de los sobrevivientes de COVID-19 como los anticuerpos fabricados en laboratorio que ahora se usan clínicamente para el tratamiento de COVID-19.
El caso del paciente se describió originalmente el 3 de diciembre de 2020 como a Revista de Medicina de Nueva Inglaterra informe de científicos del Brigham and Women's Hospital unas semanas antes de que se informaran por primera vez a la Organización Mundial de la Salud las variantes del Reino Unido y Sudáfrica. Curiosamente, el virus derivado del paciente contenía un grupo de cambios en su proteína de pico, el objetivo actualpara vacunas y tratamientos basados en anticuerpos, y algunos de estos cambios se detectaron más tarde en muestras virales en el Reino Unido y Sudáfrica, donde parecen haber surgido de forma independiente, dijeron los investigadores.
El estudio recientemente publicado, que se basa en el informe de caso inicial, muestra algo aún más alarmante. Algunos de los cambios encontrados en el virus derivado del paciente aún no se han identificado en las variantes virales dominantes que circulan en la población en general. Sin embargo,Estos cambios ya se han detectado en bases de datos de secuencias virales disponibles públicamente. Estas mutaciones permanecen aisladas, dijeron los autores del informe, pero podrían ser presagios de mutantes virales que pueden extenderse por la población.
Los investigadores enfatizan que las variantes detectadas inicialmente en el Reino Unido y Sudáfrica siguen siendo vulnerables a las vacunas de ARNm aprobadas actualmente, que se dirigen a toda la proteína de pico en lugar de solo a partes de ella. No obstante, los resultados del estudio también podrían ofrecer una vista previa de un futuro,en el que las vacunas y los tratamientos actuales pueden perder gradualmente su eficacia contra las mutaciones de la próxima ola que hacen que el virus sea impermeable a las presiones inmunes
"Nuestros experimentos demostraron que los cambios estructurales en la proteína del pico viral ofrecen soluciones alternativas que permiten que el virus escape de la neutralización de anticuerpos", dijo el autor principal del estudio, Jonathan Abraham, profesor asistente de microbiología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard y especialista en enfermedades infecciosas.en Brigham and Women's Hospital. "La preocupación aquí es que una acumulación de cambios en la proteína de pico a lo largo del tiempo podría afectar la efectividad a largo plazo de las terapias de anticuerpos monoclonales y las vacunas que se dirigen a la proteína de pico".
Aunque el escenario sigue siendo hipotético por ahora, dijo Abraham, subraya la importancia de dos cosas. Primero, reducir el crecimiento y la propagación de mutaciones al frenar la propagación del virus mediante medidas de prevención de infecciones y vacunación generalizada. En segundo lugar, la necesidadpara diseñar vacunas y terapias de próxima generación que se dirijan a partes menos cambiantes del virus.
"La forma en que el pico respondió a la presión inmune persistente en una persona durante un período de cinco meses puede enseñarnos cómo el virus mutará si continúa propagándose por todo el mundo", agregó Abraham, quien codirige la terapia COVID-19grupo de trabajo del Consorcio de Massachusetts sobre preparación para patógenos MassCPR. "Para ayudar a detener la circulación del virus, es fundamental asegurarse de que las vacunas se implementen de manera equitativa para que todos en todos los países tengan la oportunidad de inmunizarse".
Un juego de supervivencia
Las mutaciones son una parte normal del ciclo de vida de un virus. Ocurren cuando un virus hace copias de sí mismo. Muchas de estas mutaciones son intrascendentes, otras son dañinas para el virus mismo y otras pueden resultar ventajosas para el microbio, lo que le permitepropagarse más fácilmente de un huésped a otro. Este último cambio permite que una variante se vuelva más transmisible. Si un cambio en una variante confiere algún tipo de ventaja evolutiva al virus, esta variante puede superar gradualmente a otras y convertirse en dominante.
En los primeros meses de la pandemia, la suposición, y la esperanza, era que el SARS-CoV-2 no cambiaría demasiado rápido porque, a diferencia de la mayoría de los virus de ARN, tiene una proteína de "corrección de pruebas" cuya función es prevenir demasiadomuchos cambios en el genoma viral. Pero el otoño pasado, Abraham y sus colegas se sintieron intrigados y luego alarmados por un paciente que recibía tratamiento inmunosupresor para un trastorno autoinmune que había sido infectado con SARS-CoV-2.desarrolló una infección crónica. Un análisis genómico del virus del paciente mostró un grupo de ocho mutaciones en la proteína de pico viral, que el virus usa para ingresar a las células humanas y que es el objetivo de los tratamientos de anticuerpos y las vacunas actuales. Específicamente, las mutaciones se habían agrupadoen un segmento del pico conocido como dominio de unión al receptor RBD, la parte a la que se adhieren los anticuerpos para evitar que el SARS-CoV-2 ingrese a las células humanas.
Abraham y sus colegas sabían que los cambios eran una señal de que el virus había desarrollado soluciones alternativas para las defensas inmunitarias del paciente. ¿Pero estas mutaciones permitirían que el virus esquivara el ataque inmunológico de anticuerpos que no eran propios del paciente?
Para responder a la pregunta, Abraham y sus colegas crearon réplicas no infecciosas hechas en laboratorio del virus del paciente que imitaban los diversos cambios estructurales que se habían acumulado en el lapso de cinco meses.
En una serie de experimentos, los investigadores expusieron el virus ficticio tanto a plasma rico en anticuerpos de sobrevivientes de COVID-19 como a anticuerpos fabricados farmacéuticamente que ahora se utilizan en la clínica. El virus esquivó tanto los anticuerpos naturales como los de grado farmacéutico.
Los experimentos con un fármaco de anticuerpo monoclonal que contiene dos anticuerpos mostraron que el virus era completamente resistente a uno de los anticuerpos en el cóctel y algo, aunque no completamente, impermeable al otro. El segundo anticuerpo fue cuatro veces menos potente para neutralizar elvirus mutado.
No las ocho mutaciones hicieron que el virus fuera igualmente resistente a los anticuerpos. Dos mutaciones particulares confieren la mayor resistencia a los anticuerpos tanto naturales como cultivados en laboratorio.
En un experimento final, los investigadores crearon un superanticuerpo mezclando proteínas de anticuerpos naturales que habían evolucionado con el tiempo para estar más en sintonía y reconocer mejor el SARS-CoV-2 y ser capaces de adherirse a él con más fuerza.El proceso, conocido como maduración por afinidad de anticuerpos, es el principio detrás de las inyecciones de refuerzo de la vacuna que se utilizan para fortalecer los anticuerpos existentes. Una variante específica que contiene mutaciones que se habían producido al final del curso de la infección del paciente era capaz de resistir incluso este anticuerpo superpotente.El anticuerpo superpotente logró neutralizar las mutaciones virales detectadas en un momento diferente en el curso de la infección.
"Esta observación subraya dos puntos: que el virus es lo suficientemente inteligente como para evolucionar con el tiempo incluso en torno a nuestras terapias de anticuerpos más potentes, pero que también podemos salir adelante 'cocinando' nuevos anticuerpos potentes ahora, antes de que surjan nuevas variantes", dijo Abraham.
Adelantarse al virus
Tomados en conjunto, los hallazgos subrayan la necesidad de comprender mejor las respuestas de los anticuerpos humanos al SARS-CoV-2 y de desenredar la compleja interacción entre el virus y el huésped humano, dijeron los investigadores. Hacerlo permitiría a los científicos anticipar cambios en el virus y el diseñocontramedidas en torno a estas mutaciones antes de que se generalicen.
A corto plazo, esto habla de la mayor necesidad de diseñar terapias y vacunas basadas en anticuerpos que se dirijan directamente a partes más estables y menos mutables de la proteína de pico más allá de su región RBD propensa a mutaciones.
A largo plazo, esto significa que los científicos deben girar hacia el desarrollo de terapias que vayan más allá de la inmunidad de anticuerpos e incluyan también la llamada inmunidad celular, que es impulsada por las células T, una rama separada del sistema inmunológico que es independiente de los anticuerpos.inmunidad basada.
La implicación más inmediata, sin embargo, dijo Abraham, es mantenerse al tanto de las mutaciones emergentes mediante una vigilancia genómica agresiva. Esto significa que, en lugar de simplemente detectar si el SARS-CoV-2 está presente en una muestra de pacientes, las pruebas también deben analizarel genoma viral y buscar mutaciones. La tecnología para hacerlo existe y se utiliza en varios países como una forma de monitorear el comportamiento viral y rastrear los cambios en el virus en toda la población.
"En los Estados Unidos, especialmente, la estrategia ha sido probar y decir si una persona está infectada o no", dijo Abraham. "Pero hay mucha más información en esa muestra que se puede obtener para ayudarnos a rastrear siel virus está mutando. Me alientan los esfuerzos concertados en todo el mundo para monitorear las secuencias de manera más agresiva; hacerlo es fundamental ".
"Es importante para nosotros estar a la vanguardia de este virus a medida que continúa evolucionando", dijo la primera autora del estudio, Sarah Clark, miembro del laboratorio de Abraham y estudiante de cuarto año en el Programa de Doctorado en Virología de Harvard.Universidad. "Espero que nuestro estudio proporcione conocimientos que nos permitan seguir haciéndolo".
Los coautores incluyeron a Lars Clark, Junhua Pan, Adrian Coscia, Sundaresh Shankar, Rebecca Johnson, Vesna Brusic, Manish Choudhary, James Regan, Jonathan Li de la Escuela de Medicina de Harvard; y Anthony Griffiths y Lindsay McKay, ambos del National Emerging de la Universidad de Boston.Laboratorios de Enfermedades Infecciosas NEIDL y la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston.
El trabajo fue apoyado con fondos de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud P30 GM124165 y S10 RR029205, la subvención del Departamento de Energía de EE. UU. DE-AC02-06CH11357, MassCPR y China Evergrande Group.
Divulgaciones
Jonathan Abraham, Lars Clark y Sara Clark son inventores de una solicitud de patente provisional presentada por la Universidad de Harvard que incluye anticuerpos reportados en este trabajo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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