Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein han diseñado un fármaco experimental que revirtió los síntomas clave de la enfermedad de Alzheimer en ratones. El fármaco funciona revitalizando un mecanismo de limpieza celular que elimina las proteínas no deseadas al digerirlas y reciclarlas. El estudio fue publicado en líneahoy en la revista celda .
"Los descubrimientos en ratones no siempre se traducen en humanos, especialmente en la enfermedad de Alzheimer", dijo la co-líder del estudio Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., la Cátedra Robert y Renée Belfer para el Estudio de Enfermedades Neurodegenerativas, profesorade biología molecular y del desarrollo, y codirector del Instituto para la Investigación del Envejecimiento en Einstein. "Pero nos animó a encontrar en nuestro estudio que la disminución en la limpieza celular que contribuye al Alzheimer en ratones también ocurre en personas con la enfermedad, lo que sugiere que nuestro medicamento también puede funcionar en humanos ". En la década de 1990, el Dr. Cuervo descubrió la existencia de este proceso de limpieza celular, conocido como autofagia mediada por chaperona CMA y ha publicado 200 artículos sobre su papel en la salud y la enfermedad..
La CMA se vuelve menos eficiente a medida que las personas envejecen, lo que aumenta el riesgo de que las proteínas no deseadas se acumulen en grupos insolubles que dañen las células. De hecho, el Alzheimer y todas las demás enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la presencia de agregados de proteínas tóxicas en el cerebro de los pacientes. celda el artículo revela una interacción dinámica entre la CMA y la enfermedad de Alzheimer, con la pérdida de CMA en las neuronas que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y viceversa. Los hallazgos sugieren que los medicamentos para acelerar la CMA pueden ofrecer esperanzas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Estableciendo el vínculo de CMA con la enfermedad de Alzheimer
El equipo del Dr. Cuervo analizó primero si la CMA deteriorada contribuye a la enfermedad de Alzheimer. Para ello, diseñaron genéticamente un ratón para que tuviera neuronas cerebrales excitadoras que carecían de CMA. La ausencia de CMA en un tipo de célula cerebral fue suficiente para causar cortocircuitos.pérdida de la memoria a término, dificultad para caminar y otros problemas que a menudo se encuentran en modelos de roedores de la enfermedad de Alzheimer. Además, la ausencia de CMA interrumpió profundamente la proteostasis, la capacidad de las células para regular las proteínas que contienen. Las proteínas normalmente solubles se habían convertido en insolublesy en riesgo de agruparse en agregados tóxicos.
La Dra. Cuervo sospechaba que lo contrario también era cierto: que el Alzheimer temprano deteriora la APLV. Por eso, ella y sus colegas estudiaron un modelo de ratón de Alzheimer temprano en el que se hicieron neuronas cerebrales para producir copias defectuosas de la proteína tau. La evidencia indica que las copias anormalesde tau se agrupan para formar ovillos neurofibrilares que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. El equipo de investigación se centró en la actividad de CMA dentro de las neuronas del hipocampo, la región del cerebro crucial para la memoria y el aprendizaje. Descubrieron que la actividad de CMA en esas neuronas se redujo significativamente en comparación con el controlanimales.
¿Qué pasa con la enfermedad de Alzheimer temprana en las personas? ¿También bloquea la CMA? Para averiguarlo, los investigadores analizaron los datos de secuenciación de ARN unicelular de neuronas obtenidas post mortem de los cerebros de pacientes con Alzheimer y de un grupo de comparación de individuos sanos.Los datos de secuenciación revelaron el nivel de actividad de la CMA en el tejido cerebral de los pacientes. Efectivamente, la actividad de la CMA estaba algo inhibida en personas que habían estado en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, seguida de una inhibición mucho mayor de la CMA en los cerebros de las personas con Alzheimer avanzado.
"Para cuando las personas alcanzan la edad de 70 u 80 años, la actividad de CMA generalmente ha disminuido en aproximadamente un 30% en comparación con cuando eran más jóvenes", dijo el Dr. Cuervo. "El cerebro de la mayoría de las personas puede compensar esta disminución. Pero siSi agrega la enfermedad neurodegenerativa a la mezcla, el efecto sobre la composición proteica normal de las neuronas cerebrales puede ser devastador. Nuestro estudio muestra que la deficiencia de CMA interactúa sinérgicamente con la patología de Alzheimer para acelerar en gran medida la progresión de la enfermedad ".
Un nuevo fármaco limpia las neuronas y revierte los síntomas
En un hallazgo alentador, la Dra. Cuervo y su equipo desarrollaron un fármaco novedoso que muestra potencial para tratar el Alzheimer. "Sabemos que la CMA es capaz de digerir tau defectuosa y otras proteínas", dijo la Dra. Cuervo. "Pero la gran cantidadde proteína defectuosa en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas abruma la CMA y esencialmente la paraliza. Nuestro medicamento revitaliza la eficiencia de la CMA al aumentar los niveles de un componente clave de la CMA ".
En la CMA, las proteínas llamadas chaperonas se unen a proteínas dañadas o defectuosas en las células del cuerpo. Las chaperonas transportan su carga a los lisosomas de las células: orgánulos unidos a la membrana llenos de enzimas, que digieren y reciclan el material de desecho.su carga en los lisosomas, sin embargo, las chaperonas deben primero "acoplar" el material a un receptor de proteína llamado LAMP2A que brota de las membranas de los lisosomas. Cuantos más receptores LAMP2A haya en los lisosomas, mayor será el nivel de actividad CMA posible. El nuevo fármaco, llamadoCA, funciona aumentando la cantidad de esos receptores LAMP2A.
"Usted produce la misma cantidad de receptores LAMP2A durante toda la vida", dijo el Dr. Cuervo. "Pero esos receptores se deterioran más rápidamente a medida que envejece, por lo que las personas mayores tienden a tener menos de ellos disponibles para transportar proteínas no deseadas a los lisosomas. CA restauraLAMP2A a niveles juveniles, lo que permite a CMA deshacerse de tau y otras proteínas defectuosas para que no puedan formar esos grupos de proteínas tóxicas ". También este mes, informó el equipo del Dr. Cuervo en. Comunicaciones de la naturaleza que, por primera vez, habían aislado lisosomas de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y habían observado que la reducción en el número de receptores LAMP2 provoca la pérdida de CMA en humanos, tal como ocurre en modelos animales de Alzheimer.
Los investigadores probaron CA en dos modelos de ratón diferentes de la enfermedad de Alzheimer. En ambos modelos de ratón con enfermedad, las dosis orales de CA administradas durante 4 a 6 meses produjeron mejoras en la memoria, la depresión y la ansiedad que hicieron que los animales tratados se parecieran o se parecieran muchoratones de control sanos. La capacidad para caminar mejoró significativamente en el modelo animal en el que era un problema. Y en las neuronas cerebrales de ambos modelos animales, el fármaco redujo significativamente los niveles de proteína tau y grupos de proteínas en comparación con los animales no tratados.
"Es importante destacar que los animales en ambos modelos ya mostraban síntomas de enfermedad y sus neuronas estaban obstruidas con proteínas tóxicas antes de que se administraran los medicamentos", dijo el Dr. Cuervo. "Esto significa que el medicamento puede ayudar a preservar la función neuronal incluso en eletapas posteriores de la enfermedad. También estábamos muy emocionados de que el medicamento redujera significativamente la gliosis, la inflamación y cicatrización de las células que rodean las neuronas cerebrales. La gliosis está asociada con proteínas tóxicas y se sabe que desempeña un papel importante en la perpetuación y el empeoramiento de las enfermedades neurodegenerativas ".
El tratamiento con CA no pareció dañar otros órganos incluso cuando se administró a diario durante períodos prolongados. El medicamento fue diseñado por Evripidis Gavathiotis, Ph.D., Profesor de bioquímica y de medicina y co-líder del estudio.
Los doctores Cuervo y Gavathiotis se han asociado con Life Biosciences de Boston, Mass., Para fundar Selphagy Therapeutics, que actualmente está desarrollando CA y compuestos relacionados para tratar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
El estudio se titula "La autofagia mediada por chaperona previene el colapso del proteoma metaestable neuronal". El otro co-líder y primer autor del estudio es Mathieu Bourdenx, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Cuervo y también unInvestigador junior en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas, Universidad de Burdeos, Francia. Otros autores de Einstein incluyen: Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Susmita Kaushik, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Antonio Diaz e Yves R.Juste.
Otros colaboradores incluyen: Jose A. Rodriguez-Navarro anteriormente en Einstein en el Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España, Nadia J. Storm anteriormente en Einstein en la Universidad de Copenhague, Dinamarca, Qisheng Xin anteriormente en Einstein, Erica Stevenson, Nevan Krogan y Danielle L. Swaney, ambos de la Universidad de California en San Francisco, CA, Enrique Luengo de la Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España, Cristina Clement, Ph.D., y Laura Santambrogio, MD, Ph..D., Ambos en Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY, Se Joon Choi, Ph.D., Eugene V. Mosharov y David Sulzer, Ph.D., todos en el Centro Médico de la Universidad de Columbia, Nueva York, NY y FionaGrueninger, Ph.D. y Ludovic Collin, ambos en Roche Pharma, Suiza.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud AG054108, AG021904, AG017617, AG038072, AG031782, NS100717, NS095435, la Fundación JPB, la Fundación Caritativa Rainwater, la Fundación Michael J. Fox y la Fundación Backus.
Los doctores Cuervo y Gavathiotis son cofundadores y miembros de la junta asesora científica de Selphagy Therapeutics Inc. que ahora forma parte de Life Bioscience Boston, MA. El compuesto CA está sujeto a la siguiente patente: antagonistas del receptor del ácido retinoico como moduladores y usos de la autofagia mediada por chaperonasdel mismo; Gavathiotis E, Cuervo AM, Xin Q, Das BC; Patente de Estados Unidos otorgada US9512092; 16 de diciembre de 2016. Los autores restantes declaran no tener intereses en competencia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina Albert Einstein . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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