Gaurav Gaiha, MD, DPhil, miembro del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard, estudia el VIH, uno de los virus de mutación más rápida conocidos por la humanidad. Pero la capacidad del VIH para mutar no es única entre los virus de ARN -la mayoría de los virus desarrollan mutaciones, o cambios en su código genético, con el tiempo. Si un virus es causante de una enfermedad, la mutación correcta puede permitir que el virus escape de la respuesta inmune al cambiar las partes virales que el sistema inmune usa para reconocer el virus como unamenaza, piezas que los científicos llaman epítopos.
Para combatir la alta tasa de mutación del VIH, Gaiha y Elizabeth Rossin, MD, PhD, miembro de Retina Fellow en Massachusetts Eye and Ear, miembro de Mass General Brigham, desarrollaron un enfoque conocido como análisis de redes basado en estructuras. Con esto,puede identificar fragmentos virales que están restringidos o restringidos por la mutación. Los cambios en los epítopos restringidos mutacionalmente son raros, ya que pueden hacer que el virus pierda su capacidad de infectar y replicarse, esencialmente haciéndolo incapaz de propagarse por sí mismo.
Cuando comenzó la pandemia, Gaiha inmediatamente reconoció la oportunidad de aplicar los principios del análisis de redes basado en la estructura del VIH al SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19. Él y su equipo razonaron que el virus probablemente mutaría,potencialmente de formas que le permitan escapar de la inmunidad tanto natural como inducida por la vacuna. Con este enfoque, el equipo identificó epítopos del SARS-CoV-2 con limitaciones mutacionales que pueden ser reconocidos por las células inmunitarias conocidas como células T. Estos epítopos podrían luego usarseen una vacuna para entrenar a las células T, proporcionando inmunidad protectora. Publicado recientemente en celda , este trabajo destaca la posibilidad de una vacuna de células T que podría ofrecer una amplia protección contra variantes nuevas y emergentes del SARS-CoV-2 y otros coronavirus similares al SARS.
Desde las primeras etapas de la pandemia COVID-19, el equipo sabía que era imperativo prepararse contra posibles mutaciones futuras. Otros laboratorios ya habían publicado las estructuras de proteínas planos de aproximadamente el 40% del virus SARS-CoV-2,y los estudios indicaron que los pacientes con una respuesta robusta de células T, específicamente una respuesta de células T CD8 +, tenían más probabilidades de sobrevivir a la infección por COVID-19.
El equipo de Gaiha sabía que estos conocimientos podrían combinarse con su enfoque único: la plataforma de análisis de red para identificar epítopos restringidos por mutaciones y un ensayo que acababan de desarrollar, un informe sobre el que se encuentra actualmente en prensa en Informes de celda , para identificar los epítopos que fueron dirigidos con éxito por las células T CD8 + en individuos infectados por el VIH. Al aplicar estos avances al virus del SARS-CoV-2, identificaron 311 epítopos altamente conectados en red en el SARS-CoV-2 que probablemente estén restringidos por mutacionesy reconocido por las células T CD8 +.
"Estos epítopos virales altamente interconectados están conectados a muchas otras partes virales, lo que probablemente proporciona una forma de estabilidad al virus", dice Anusha Nathan, estudiante de medicina en el programa Harvard-MIT Health Sciences and Technology y coautora principaldel estudio. "Por lo tanto, es poco probable que el virus tolere cambios estructurales en estas áreas altamente interconectadas, lo que las hace resistentes a las mutaciones".
Puede pensar en la estructura de un virus como el diseño de una casa, explica Nathan. La estabilidad de una casa depende de algunos elementos vitales, como vigas de soporte y cimientos, que conectan y sostienen el resto de la estructura de la casa.Por lo tanto, es posible cambiar la forma o el tamaño de características como puertas y ventanas sin poner en peligro la casa en sí. Sin embargo, los cambios en elementos estructurales, como las vigas de soporte, son mucho más riesgosos. En términos biológicos, estas vigas de soporte estarían restringidas por mutaciones:cualquier cambio significativo en el tamaño o la forma pondría en riesgo la integridad estructural de la casa y fácilmente podría conducir a su colapso.
Los epítopos altamente interconectados en un virus funcionan como haces de soporte, conectándose con muchas otras partes del virus. Las mutaciones en dichos epítopos pueden poner en riesgo la capacidad del virus para infectar, replicarse y finalmente sobrevivir. Estos epítopos altamente interconectados, por lo tanto, a menudo son idénticos, o casi idénticos, en diferentes variantes virales e incluso en virus estrechamente relacionados en la misma familia, lo que los convierte en un objetivo de vacuna ideal.
El equipo estudió los 311 epítopos identificados para encontrar cuáles estaban presentes en grandes cantidades y que probablemente serían reconocidos por la gran mayoría de los sistemas inmunitarios humanos. Terminaron con 53 epítopos, cada uno de los cuales representa un objetivo potencial para una amplia protecciónVacuna de células T. Dado que los pacientes que se han recuperado de la infección por COVID-19 tienen una respuesta de células T, el equipo pudo verificar su trabajo al ver si sus epítopos eran los mismos que habían provocado una respuesta de células T en pacientes que se habían recuperadode COVID-19. La mitad de los pacientes de COVID-19 recuperados estudiados tenían respuestas de células T a epítopos en red identificados por el equipo de investigación. Esto confirmó que los epítopos identificados eran capaces de inducir una reacción inmunitaria, lo que los convierte en candidatos prometedores para su uso en vacunas.
"La vacuna de células AT que se dirige eficazmente a estos epítopos altamente interconectados", dice Rossin, quien también es coautor del estudio, "podría proporcionar una protección duradera contra múltiples variantes de SARS-CoV-2, incluidas las variantes futuras ".
Para entonces, era febrero de 2021, más de un año después de la pandemia, y aparecían nuevas variantes de preocupación en todo el mundo. Si las predicciones del equipo sobre el SARS-CoV-2 eran correctas, estas variantes de preocupaciones deberían habertenía pocas o ninguna mutación en los epítopos altamente interconectados que habían identificado.
El equipo obtuvo secuencias de las variantes preocupantes B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma y B.1.617.2 Delta del SARS-CoV-2 recientemente circulantes. Compararon estas secuencias con las variantes originales del SARS-CoV-2 genoma, contrastando los cambios genéticos con sus epítopos altamente interconectados. Sorprendentemente, de todas las mutaciones que identificaron, se encontró que solo tres mutaciones afectan las secuencias de epítopos altamente interconectados, y ninguno de los cambios afectó la capacidad de estos epítopos parainteractuar con el sistema inmunológico.
"Inicialmente, todo era predicción", dice Gaiha, investigador de la División de Gastroenterología del MGH y autor principal del estudio. "Pero cuando comparamos los puntajes de nuestra red con secuencias de las variantes de interés y la combinación de variantes circulantes, era como si la naturaleza estuviera confirmando nuestras predicciones ".
En el mismo período de tiempo, se implementaron vacunas de ARNm y se estudiaron las respuestas inmunitarias a esas vacunas. Si bien las vacunas inducen una respuesta de anticuerpos fuerte y efectiva, el grupo de Gaiha determinó que tenían una respuesta de células T mucho más pequeña contra epítopos altamente conectados en red en comparacióna los pacientes que se habían recuperado de las infecciones por COVID-19.
Si bien las vacunas actuales brindan una fuerte protección contra COVID-19, explica Gaiha, no está claro si continuarán brindando una protección igualmente fuerte a medida que comiencen a circular más y más variantes de preocupación. Sin embargo, este estudio muestra que puede ser posiblepara desarrollar una vacuna de células T ampliamente protectora que pueda proteger contra las variantes de interés, como la variante Delta, y potencialmente incluso extender la protección a futuras variantes del SARS-CoV-2 y coronavirus similares que puedan surgir.
Gaiha es profesora asistente de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. Otros autores incluyen a Clarety Kaseke, Ryan J. Park, Dylan Koundakjian, Jonathan M. Urbach, PhD, Nishant K. Singh, PhD, Rhoda Tano-Menka, Fernando Senjobe,Michael T. Waring, Alicja Piechocka-Trocha, PhD, Wilfredo F. García-Beltran, MD, y Bruce D. Walker, MD, del Instituto Ragon; A. John Iafrate, MD, Vivek Naranbhai y Ashok Khatri de MGH; MaryCarrington, PhD, de NIH; y Arman Bashirova, NCI.
Este estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud y el Consorcio de Preparación de Patógenos de Massachusetts MassCPR. El Instituto Médico Howard Hughes, el Instituto Ragon, la Fundación Mark y Lisa Schwartz y Enid Schwartz BDW brindaron apoyo adicional, y Sandy y Paul Edgerly. Roider cuenta con el apoyo de la Fundación Heed Ophthalmic. Gaiha cuenta con el apoyo de la Fundación Bill y Melinda Gates, un premio Burroughs Wellcome Career Award for Medical Scientists y el Programa Gilead HIV Research Scholars.o en parte con fondos federales del Laboratorio Nacional de Investigación del Cáncer de Frederick.
Conflictos de intereses: Roider y Gaiha han presentado la solicitud de patente PCT / US2021 / 028245.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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