Si no antes, ciertamente desde que se aprobaron en Alemania las primeras vacunas de ARN mensajero ARNm para combatir el virus CoV2 del SARS, ARNm se ha convertido en un término reconocido incluso fuera de los círculos científicos. Lo que es menos conocido es que el ARNm se puede utilizarproducir mucho más que vacunas. Ya se están estudiando en ensayos clínicos alrededor de 50 procedimientos diferentes para el tratamiento de enfermedades, incluido el cáncer. Científicos de la compañía farmacéutica AstraZeneca, con el apoyo de investigadores de neutrones de Forschungszentrum Jülich, han descubierto ahora cómose puede mejorar la administración de ARNm. El objetivo es que los pacientes con enfermedades crónicas puedan autoadministrarse el medicamento de forma regular.
el ARNm sirve como modelo en nuestras células para la producción de moléculas de proteínas. Por lo tanto, los medicamentos de ARNm podrían crear proteínas directamente en el cuerpo del paciente, dirigidas al lugar donde se necesitan. Además del cáncer, muchas otras enfermedades son potencialmente tratables: la hemofilia,por ejemplo, cuando se interrumpe la formación de un factor de coagulación, se puede tratar administrando el modelo de este mismo factor. Después de un ataque cardíaco o un derrame cerebral, la inyección de ARNm podría permitir la formación de proteínas que permitan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
En comparación con las terapias actuales, la producción de ARNm es más rápida y flexible, ya que el ARNm se puede fabricar fácilmente y el proceso es independiente de la secuencia de ARNm. Además, la tecnología permite desarrollar rápidamente medicamentos personalizados y producir proteínas en elcuerpo durante un período prolongado de tiempo y con modificaciones que de otro modo serían difíciles de lograr.
El ARNm se degrada rápidamente en el cuerpo por las enzimas ubicuas. Es importante evitar que esto suceda antes de que el ARNm llegue a las células donde tiene lugar la síntesis de proteínas. Además, debe asegurarse de que el mensajero llegue a las células correctas y encantidades suficientes. A pesar de que existen procedimientos en los que se administra el ARNm "desnudo", el uso de un empaque seguro y algún tipo de "etiqueta de dirección" es mucho más eficiente.
Un sistema de empaquetado avanzado se ejemplifica en las llamadas nanopartículas lipídicas LNP, pequeñas vesículas compuestas por una mezcla de sustancias similares a las grasas. Cada una de ellas cumple una tarea específica, como estabilizar la construcción o entregarla en la célula.
Cuando se administra por vía intravenosa o intramuscular, los LNP ya cumplen suficientemente sus objetivos, pero cuando se administran por vía subcutánea, los LNP desencadenan una inflamación significativa. La aplicación subcutánea sería fundamental para que los pacientes puedan inyectarse el fármaco ellos mismos, tal como lo hacen los pacientes con diabetes con la insulina.Particularmente en enfermedades crónicas que requieren dosis regulares de un medicamento, esto ofrecería una gran ventaja.
Hasta ahora, solo se pueden inyectar subcutáneamente cantidades pequeñas e insuficientes. Los estudios actuales de investigadores de AstraZeneca y el Centro Jülich para la Ciencia de Neutrones JCNS muestran cómo se puede resolver este problema. Los científicos complementaron el empaque de ARNm con precursores de anti-sustancias inflamatorias de la clase de esteroides. Las propias enzimas del cuerpo pueden convertir estos precursores en esteroides eficaces en el lugar de la inyección.
Los esteroides tienen un fuerte efecto antiinflamatorio, pero sin embargo pueden tener efectos secundarios considerables, especialmente si se toman con regularidad. Estos efectos secundarios se pueden minimizar incorporando un precursor de esteroides dentro del LNP para que se administre y active solo en el sitio dondees necesario, es decir, el sitio donde se inyectan los LNP.
Sin embargo, es importante asegurarse de que los precursores de esteroides sean accesibles a las enzimas. Por lo tanto, deben localizarse en el exterior de las nanopartículas lipídicas.
Los investigadores intentaron asegurar esto agregando extensiones "amantes de la grasa" más cortas o más largas a las sustancias activas. La idea es que las áreas amantes de la grasa se inserten entre las sustancias grasas de la envoltura de LNP de tal manera que ellos precursores de esteroides terminarían colocados en el exterior. Los científicos pudieron demostrar que este es realmente el caso con la ayuda de estudios de dispersión de neutrones en el instrumento de dispersión de ángulo pequeño KWS-2, operado por el JCNS en su estación remota en HeinzMaier-Leibnitz Zentrum en Garching.
"El instrumento KWS-2 nos permite estudiar estructuras finas, hasta nanoestructuras, utilizando el método de variación de contraste", explica el científico de instrumentos de JCNS, Dr. Aurel Radulescu. "En este proceso, los átomos de hidrógeno de los componentes individuales se intercambian porhidrógeno pesado. Esto no cambia la química física de la muestra, pero sí cambia la visibilidad de los neutrones. Los neutrones pueden diferenciar entre los dos isótopos y así reconocer qué átomos de hidrógeno pertenecen a qué molécula.Los componentes de las nanopartículas de lípidos se pueden etiquetar y diferenciar selectivamente entre sí. Y, efectivamente, los investigadores encontraron los precursores de esteroides en el exterior de las partículas, al menos en las extensiones más largas.
"Comprender cómo se ve la superficie de LNP es fundamental para otros desafíos que afectan el desarrollo de LNP", agrega la Dra. Marianna Yáñez Arteta, Científica Principal Asociada en Administración Avanzada de Medicamentos en AstraZeneca. "Que yo sepa, la dispersión de neutrones combinada con el contraste selectivo de isótopos es, la única técnica disponible que nos permite sondear la distribución de lípidos y resolver la superficie ".
Estudios adicionales en el laboratorio de AstraZeneca confirmaron el efecto antiinflamatorio de las nuevas variantes de LNP. Los científicos también estudiaron la longitud que debe tener el tallo amante de la grasa para garantizar un equilibrio óptimo entre la entrega eficiente de ARNm y la respuesta inflamatoria ".componente inflamatorio en LNP simplifica enormemente la terapia y puede abrirla a otros tratamientos ", predice el Dr. Yáñez Arteta. Si los antiinflamatorios LNP ahora también demuestran su valor cuando se utilizan en humanos, de hecho podrían desbloquear nuevas opciones terapéuticas para una ampliavariedad de enfermedades.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Forschungszentrum Juelich . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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