Un nuevo estudio está trazando la imagen más detallada hasta ahora de la infección por SARS-CoV-2 en el pulmón, revelando mecanismos que resultan en un COVID-19 letal, y pueden explicar las complicaciones a largo plazo y mostrar cómo el COVID-19 se diferencia de otras infecciones infecciosasenfermedades.
Dirigido por investigadores del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y el Centro Integral de Cáncer Herbert Irving, el estudio encontró que en los pacientes que murieron a causa de la infección, el COVID-19 desencadenó una trifecta perjudicial de inflamación descontrolada, destrucción directa y deterioro de la regeneración decélulas pulmonares involucradas en el intercambio de gases y cicatrización pulmonar acelerada.
Aunque el estudio analizó los pulmones de pacientes que habían muerto a causa de la enfermedad, proporciona pistas sólidas sobre por qué los sobrevivientes de COVID grave pueden experimentar complicaciones respiratorias a largo plazo debido a cicatrices pulmonares.
"Es una enfermedad devastadora, pero la imagen que obtenemos del pulmón COVID-19 es el primer paso hacia la identificación de posibles objetivos y terapias que interrumpen algunos de los circuitos viciosos de la enfermedad. En particular, apuntar a las células responsables de la fibrosis pulmonar de forma tempranaposiblemente podría prevenir o mejorar las complicaciones a largo plazo en los sobrevivientes de COVID-19 severo ", dice Benjamin Izar, MD, PhD, profesor asistente de medicina, quien dirigió a un grupo de más de 40 investigadores para completar en varios meses una serie de análisisque suele llevar años.
Este estudio y un artículo complementario dirigido por investigadores de Harvard / MIT, al que también contribuyeron los investigadores de Columbia, se publicaron en la revista Naturaleza el 29 de abril
Estudio crea Atlas de células en pulmón COVID
El nuevo estudio es único de otras investigaciones en que examina directamente el tejido pulmonar en lugar de esputo o lavados bronquiales utilizando perfiles moleculares unicelulares que pueden identificar cada célula en una muestra de tejido y registrar la actividad de cada célula, lo que da como resultado un atlasde células en pulmón COVID.
"Un pulmón normal tendrá muchas de las mismas células que encontramos en COVID, pero en diferentes proporciones y diferentes estados de activación", dice Izar. "Para entender cómo el COVID-19 es diferente en comparación con los pulmones de control y otras formasde neumonías infecciosas, necesitábamos examinar miles de células, una por una ".
El equipo de Izar examinó los pulmones de 19 personas que murieron de COVID-19 y se sometieron a una autopsia rápida pocas horas después de la muerte, durante la cual se recolectaron pulmones y otros tejidos y se congelaron inmediatamente, y los pulmones de no COVID-19pacientes. En colaboración con investigadores de la Universidad de Cornell, los investigadores también compararon sus hallazgos con los pulmones de pacientes con otras enfermedades respiratorias.
Los medicamentos dirigidos a IL-1beta pueden reducir la inflamación
En comparación con los pulmones normales, los pulmones de los pacientes con COVID estaban llenos de células inmunes llamadas macrófagos, encontró el estudio.
Por lo general, durante una infección, estas células mastican los patógenos pero también regulan la intensidad de la inflamación, lo que también ayuda en la lucha.
"En COVID-19, vemos expansión y activación descontrolada de macrófagos, incluidos macrófagos alveolares y macrófagos derivados de monocitos", dice Izar. "Están completamente desequilibrados y permiten que la inflamación aumente sin control. Esto da como resultado un viciosociclo en el que entran más células inmunitarias que causan aún más inflamación, que en última instancia daña el tejido pulmonar ".
Estos macrófagos producen una citoquina inflamatoria en particular, IL-1beta, a un ritmo elevado.
"A diferencia de otras citocinas como IL-6, que parece ser universalmente prevalente en varias neumonías, la producción de IL-1beta en macrófagos es más pronunciada en COVID-19 en comparación con otras infecciones pulmonares virales o bacterianas", dice Izar.importante porque existen fármacos que reducen los efectos de la IL-1beta ".
Algunos de estos medicamentos ya se están probando en ensayos clínicos de pacientes con COVID.
El COVID severo también previene la reparación pulmonar
En una infección típica, un virus daña las células pulmonares, el sistema inmunológico elimina el patógeno y los desechos, y el pulmón se regenera.
Pero en COVID, el nuevo estudio encontró que el virus SARS-CoV-2 no solo destruye las células epiteliales alveolares importantes para el intercambio de gases, sino que la inflamación resultante también afecta la capacidad de las células restantes para regenerar el pulmón dañado.contiene células que pueden hacer las reparaciones, la inflamación atrapa permanentemente estas células en un estado celular intermedio y las deja incapaces de completar los últimos pasos de diferenciación necesarios para el reemplazo del epitelio pulmonar maduro.
"Entre otros, la IL-1b parece ser la culpable de inducir y mantener este estado celular intermedio", dice Izar, "vinculando así la inflamación y la regeneración pulmonar deteriorada en COVID-19. Esto sugiere que, además de reducir la inflamación, dirigirseLa IL-1beta puede ayudar a eliminar los frenos de las células necesarias para la reparación de los pulmones ".
Prevención de la fibrosis acelerada
Los investigadores también encontraron una gran cantidad de células fibroblásticas específicas, llamadas fibroblastos patológicos, que crean cicatrices rápidas en los pulmones COVID-19. Cuando las células fibroblásticas llenan el pulmón con tejido cicatricial, un proceso llamado fibrosis, el pulmón tiene menos espacio paracélulas involucradas en el intercambio de gases y está permanentemente dañado.
Dada la importancia de los fibroblastos patológicos en la enfermedad, el equipo de Izar analizó de cerca las células para descubrir posibles dianas farmacológicas. Un algoritmo llamado VIPER, desarrollado previamente por Andrea Califano, Dra., Presidente de biología de sistemas en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, identificó varias moléculas en las células que desempeñan un papel importante y podrían ser el objetivo de los medicamentos existentes.
"Este análisis predijo que la inhibición de la señalización STAT podría aliviar algunos de los efectos deletéreos causados por los fibroblastos patológicos", dice Izar.
"Nuestra esperanza es que al compartir este análisis y un recurso de datos masivo, otros investigadores y compañías farmacéuticas puedan comenzar a probar y ampliar estas ideas y encontrar tratamientos no solo para tratar a pacientes críticamente enfermos, sino también para reducir las complicaciones en las personas que sobreviven a situaciones gravesCOVID-19."
Esfuerzo de equipo de varios laboratorios de Columbia
"Reunir este estudio en un período de tiempo tan corto solo fue posible con la ayuda de varios equipos de investigadores de Columbia", dice Izar.
Fundamentalmente, en los primeros meses de la pandemia, el Departamento de Patología y Biología Celular de Columbia decidió congelar rápidamente muchos tejidos de pacientes con COVID fallecidos para preservar el estado molecular de las células. Hanina Hibshoosh, MD, directora del banco de tejidos del departamento, inició la colaboración con el laboratorio de Izar, que tiene experiencia en la realización de análisis unicelulares con tejido congelado. La patóloga Anjali Saqi, MD, profesora de patología y biología celular, también jugó un papel decisivo en la obtención y evaluación de las muestras.
Jianwen Que, MD, PhD, profesor de medicina, y su laboratorio proporcionaron experiencia en la identificación y caracterización de células en el pulmón y su potencial regenerativo. El experto en fibrosis Robert Schwabe, MD, profesor asociado de medicina, fue esencial en la disección de los mecanismos por los cualesCicatrices pulmonares impulsadas por COVID-19. "Estamos increíblemente agradecidos con todos los laboratorios que contribuyen a este esfuerzo y muy afortunados de estar en Columbia con toda la experiencia necesaria a mano en un entorno colaborativo".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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