Pregúntele a Eric Weaver sobre las pandemias y él rápidamente le recordará un hecho que ilustra la naturaleza fugaz de la memoria humana y la naturaleza próxima de la atención humana: la primera pandemia del siglo XXI no ocurrió en 2019, sino en 2009.
Fue entonces cuando surgió la gripe porcina H1N1 / 09, que finalmente infectó a más de 1.400 millones de personas, casi una de cada cinco en el planeta en ese momento. Fiel al nombre, la gripe porcina salta a los humanos de los cerdos. Es un fenómeno quese ha documentado más de 400 veces desde mediados de la década de 2000 solo en los Estados Unidos.
"Se les considera el gran recipiente de mezcla", dijo Weaver, profesor asociado de ciencias biológicas en la Universidad de Nebraska-Lincoln. "Son susceptibles a sus propias influenzas circulantes, así como a muchas de las influenzas aviares y humanas..
"Si pones un virus aviar, un cerdo y un humano en la misma célula, pueden intercambiar segmentos del genoma. Cuando se mezclan esos virus en los cerdos, lo que aparece podría ser todo cerdo, o un poco de humano y cerdo,o un poco de aves y cerdos, o un poco de los tres. Y nunca se sabe: es posible que obtenga la combinación perfecta de partes que lo convierte en un virus de muy alta aptitud que es altamente transmisible y nuevo para los humanos, lo que significa que la gente nono tengo inmunidad ".
Todo esto ayuda a explicar por qué Weaver ha pasado años investigando cómo desarrollar una vacuna que proteja contra la mayor cantidad posible de cepas de influenza, incluidas las que aún no han aparecido. En un nuevo estudio, Weaver, la candidata a doctorado Brianna Bullard y sus colegashan presentado los resultados de un enfoque que demuestra signos prometedores de protección contra más de una docena de cepas de gripe porcina, y más que una vacuna líder disponible comercialmente.
"Estos son los mejores datos que he visto en la literatura de investigación", dijo Weaver sobre los hallazgos del equipo, publicados recientemente en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
La "H" y la "N" en el H1N1 se refieren a dos proteínas cruciales, la hemaglutinina y la neuraminidasa, que residen en la superficie de los virus de la influenza y les permiten entrar y salir de las células. Pero es el subtipo H3 de la influenza: H3N2,específicamente, eso ha representado más del 90% de las infecciones de cerdos a humanos en los Estados Unidos desde 2010, lo que lo convierte en el objetivo de la investigación más reciente de Weaver.
En sus esfuerzos por combatir múltiples cepas de H3N2 porcino, Weaver empleó un programa computacional, Epigraph, que fue desarrollado conjuntamente por Bette Korber del Laboratorio Nacional de Los Alamos. El "epi" es la abreviatura de epítopo: el trozo de una proteína viral, como la hemaglutinina, que llama la atención de un sistema inmunológico. Cualquier epítopo, si se administra como vacuna, estimulará una respuesta inmunitaria contra un número limitado de cepas virales estrechamente relacionadas.
Así que Weaver puso a Epigraph a trabajar analizando datos sobre cada variante mutacional conocida y disponible de hemaglutinina, que luego utilizó para predecir qué colección de epítopos otorgaría inmunidad contra la gama más amplia y diversa de cepas. Esas proteínas de hemaglutinina generalmente se componen dealrededor de 560 aminoácidos, cuyo tipo y secuencia determinan la estructura y función de los epítopos. Comenzando en el inicio de una cadena de aminoácidos, Epigraph analizó la secuencia de aminoácidos No. 1 a No. 9 antes de deslizarse hacia abajo para analizar No. 2-10, luego 3-11, y así sucesivamente. Después de hacer lo mismo para cada epítopo, el programa determinó las secuencias de nueve ácidos más comunes de todo el lote: todo el catálogo de cepas conocidas de H3N2 en cerdos.
"Así que terminas con los epítopos más comunes que existen en la naturaleza unidos entre sí, luego el segundo más común y luego el tercero más común", dijo Weaver. "Cuando lo miras desde un punto de vista evolutivo, el primero se parece al aspecto de la mayoría de los virus. El segundo comienza a verse un poco diferente y el tercero se ve aún más diferente.
"Pero los tres contribuyen a la propia vacuna y funcionan a través de mecanismos ligeramente diferentes".
Al probar el cóctel de tres epítopos resultante en ratones y cerdos, el equipo descubrió que producía firmas de respuesta inmune y protección fisiológica contra una variedad mucho más amplia de cepas que FluSure, una vacuna comercial porcina.
En ratones, el equipo probó su vacuna contra 20 cepas de la gripe H3 derivada del cerdo. La vacuna generó concentraciones clínicamente relevantes de anticuerpos, las moléculas que neutralizan un virus antes de que ingrese a una célula, contra 14 de esas 20 cepas.FluSure logró la misma hazaña contra solo cuatro de los 20. Un experimento separado presentó a los ratones cuatro cepas que representaban una sección transversal de la diversidad H3. En los cuatro casos, los ratones vacunados con Epigraph produjeron niveles notables de células T, que,entre otras responsabilidades, instruir a las células infectadas a morir para evitar una mayor transmisión viral. Los ratones vacunados con FluSure, por el contrario, mostraron poca respuesta de células T a cualquiera de las cuatro cepas.
Esas respuestas a nivel celular también parecieron aumentar. Cuando se enfrentaron a los virus de la gripe, los ratones vacunados con Epigraph generalmente perdieron menos peso y exhibieron menos partículas virales en los pulmones que sus homólogos vacunados con FluSure.desafiado con una cepa letal H3 derivada de humanos, solo la vacuna Epigraph protegió a todas las muestras que la recibieron.
Ese desempeño se trasladó a los cerdos. Las células extraídas de cerdos inyectados con una sola dosis de la vacuna Epigraph produjeron anticuerpos sustanciales en respuesta a 13 de las 20 cepas H3, incluidas 15 de las 16 que se originaron en América del Norte o se derivaron de humanos. AMientras tanto, la dosis única de FluSure generó anticuerpos significativos contra ninguno de los 20. Aunque una segunda dosis de FluSure elevó esas concentraciones de anticuerpos, permanecieron aproximadamente cuatro veces más bajas, en promedio, que las respuestas inducidas por el epígrafe. Respuestas de células T,también, se mantuvo más alto en los cerdos vacunados con epígrafe.
Se necesitarán más experimentos, y más generalizables, para verificar el desempeño de la vacuna Epigraph, dijo Weaver. Por un lado, el equipo está buscando probar si la vacuna candidata genera inmunidad real en cerdos vivos, más allá de las prometedoras respuestas inmunes de suscélulas en un laboratorio. También está la cuestión de determinar cuánto tiempo puede durar cualquier inmunidad.
Pero Weaver ya ha desarrollado un equivalente humano del cóctel de la vacuna contra la gripe porcina que también se está preparando para probar. Considerando las similitudes entre las infecciones de gripe en humanos y cerdos: susceptibilidad a subtipos, síntomas clínicos, incluso receptores virales en las vías respiratorias.Dijo que los hallazgos recientes son un buen augurio para esos esfuerzos futuros centrados en el ser humano. El éxito en ese frente podría eventualmente significar alejarse del enfoque actual de las vacunas contra la influenza, mediante el cual los virólogos se ven obligados a predecir qué cepas dominarán una temporada de influenza y,a pesar de sus mejores esfuerzos, a veces pierden la marca.
"Este estudio es equivalente a un estudio de laboratorio a la cabecera de la cama, donde los resultados positivos en el estudio preclínico con ratones se confirman con resultados positivos en un estudio clínico con cerdos", dijo Weaver. "Esto nos da la confianza de que cuando el concepto esaplicado al virus de la influenza humana, veremos la misma traducción de estudios preclínicos a estudios clínicos en humanos ".
Weaver, Bullard y Korber fueron los autores del Comunicaciones de la naturaleza estudio con Brigette Corder, estudiante de doctorado en Nebraska, junto con Richard Webby, Jennifer DeBeauchamp y Adam Rubrum del St. Jude Children's Research Hospital. El equipo recibió apoyo de los Institutos Nacionales de Salud.
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