Cuando la respuesta inmune del cuerpo a una infección se sale de control, el resultado puede ser sepsis, una afección potencialmente mortal en la que una respuesta inflamatoria abrumadora puede provocar rápidamente la falla de múltiples órganos y la muerte.
En un nuevo estudio, los investigadores de UC Santa Cruz identificaron una molécula larga de ARN no codificante lncRNA que regula la expresión de genes proinflamatorios en células del sistema inmunológico llamadas macrófagos y afecta la susceptibilidad de los ratones al choque séptico.
Este lncRNA, llamado GAPLINC, se estudió previamente por su papel en el cáncer, pero resulta ser el lncRNA más expresado en los macrófagos, que desempeñan un papel central en la inflamación. Susan Carpenter, profesora asistente de molecular, celular y desarrollobiología en UC Santa Cruz, dijo que GAPLINC se destacó cuando su laboratorio realizó la secuenciación de ARN de macrófagos humanos y sus precursores, glóbulos blancos llamados monocitos.
Experimentos posteriores demostraron que la reducción o eliminación de GAPLINC condujo a una mayor expresión de genes inflamatorios en células humanas y de ratón. Paradójicamente, este efecto protegió a los ratones del choque endotóxico y la muerte en un modelo de sepsis de ratón. La diferencia fue dramática, con todos loslos ratones normales "tipo salvaje" que mueren en un día, mientras que todos los ratones en los que GAPLINC fue eliminado sobrevivieron.
"Nuestra hipótesis era que a los ratones knock-out les iría peor en un modelo de choque endotóxico, así que nos sorprendió descubrir que les fue mucho mejor", dijo Carpenter, autor correspondiente de un artículo sobre los nuevos hallazgos publicado el 1 de febrero en Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Los ARN no codificantes son moléculas de ARN que se transcriben del genoma pero no se traducen en una proteína, y el ARN lnc es la clase más grande de ARN no codificante. En los últimos años, los científicos han identificado miles de ARN lnc en genomas de mamíferos que regulan la expresión génica en diferentesprocesos biológicos. GAPLINC es uno de los pocos ejemplos de lncRNA que se encuentran tanto en humanos como en ratones.
Apple Vollmers, estudiante de posgrado en el laboratorio de Carpenter y primer autor del artículo, dijo que los resultados de la secuenciación de ARN del equipo mostraron que GAPLINC se expresa altamente durante la diferenciación de monocitos en macrófagos.
"Inicialmente pensamos que estaba involucrado en la regulación de la diferenciación, pero cuando lo agotamos, eso activó los genes inflamatorios", dijo Vollmers. "Es un nivel bajo de expresión, por lo que los genes no se activan al mismo nivel quecuando un macrófago se activa en respuesta a un patógeno ".
El modelo de ratón de sepsis implica exponer a los ratones a un componente de bacterias gramnegativas llamado lipopolisacárido LPS, también conocido como endotoxina, que se sabe que desencadena un choque séptico en infecciones bacterianas. Carpenter dijo que partiendo de un nivel inicial bajo de inflamaciónla expresión génica puede hacer que la respuesta inflamatoria al LPS sea menos impactante para el sistema ". En lugar de pasar de cero a 100, puede pasar de 10 a 100, y creemos que brinda cierta protección, pero no estamos seguros de por qué," ella dijo.
Los macrófagos se encuentran entre las primeras células involucradas en la respuesta del cuerpo a cualquier lesión o infección. Son patrulleros y primeros respondedores, circulan en la sangre como monocitos y se diferencian en macrófagos que se mueven a los sitios donde se necesitan para ayudar a combatir la infección o curaruna herida.
"Ayudan a encender la inflamación, pero también juegan un papel importante en apagarla", dijo Carpenter.
La expresión de GAPLINC se activa cuando los monocitos se diferencian en macrófagos, y se rechaza después de que las células se exponen a LPS. "Algo interesante está sucediendo entre esos pasos, donde de alguna manera modular la expresión de GAPLINC puede ser protector", Carpenterdicho.
En la sepsis, la respuesta inflamatoria se acelera cuando las células liberan una avalancha de proteínas inflamatorias llamadas citocinas. Las citocinas a menudo se producen en cascada, ya que una citocina estimula sus células diana para producir citocinas adicionales. La producción de citocinas descontrolada a menudo se denomina "tormenta de citocinas ". Este proceso también desencadena la coagulación, y los coágulos de sangre bloquean el flujo de sangre que transporta oxígeno a los órganos críticos, lo que provoca insuficiencia orgánica y muerte. La sepsis también puede desencadenarse por infecciones virales y puede estar involucrada en casos graves de COVID-19.
"El mayor problema de la sepsis es que ocurre muy rápido y, una vez que comienza, no hay buenas opciones de tratamiento", dijo Carpenter.
Una mejor comprensión de la función de GAPLINC en el control de la respuesta inflamatoria y el choque séptico podría generar nuevas oportunidades para el desarrollo de fármacos para combatir la sepsis.
"Estamos muy lejos de comprender cómo se enfocaría en esto de manera terapéutica, pero al menos hemos identificado un camino hacia el inicio", dijo Carpenter.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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