Los químicos de Scripps Research han creado de manera eficiente tres familias de moléculas complejas que contienen oxígeno que normalmente solo se pueden obtener de las plantas.
Estas moléculas, llamadas terpenos, son puntos de partida potenciales para nuevos medicamentos y otros productos de alto valor, lo que marca un desarrollo importante para múltiples industrias. Además, el nuevo enfoque podría permitir a los químicos construir muchas otras clases de compuestos.
La proeza de la química se detalla en la edición del 13 de agosto de la revista ciencia .
La clave de este nuevo método de fabricación de moléculas es el aprovechamiento o el secuestro de enzimas naturales, de bacterias, en este caso, para ayudar en transformaciones químicas complejas que no han sido prácticas o imposibles con las técnicas de química sintética solo, diceinvestigador principal Hans Renata, PhD, profesor asistente en el Departamento de Química de Scripps Research.
Las enzimas naturales que ayudan a construir moléculas en las células generalmente realizan solo una o dos tareas muy específicas. Pero el equipo de investigación de Scripps demostró que las enzimas naturales, incluso sin modificación, pueden hacerse para realizar una gama más amplia de tareas.
"Creemos que, en general, las enzimas son un recurso en su mayoría sin explotar para resolver problemas en la síntesis química", dice Renata. "Las enzimas tienden a tener cierto grado de actividad promiscua, en términos de su capacidad para estimular reacciones químicas más allá de su tarea principal, y pudimos aprovechar eso aquí ".
Aprovechar los talentos ocultos de las enzimas
Las enzimas ayudan a construir moléculas en todas las especies de plantas, animales y microbios. Inspirados por su eficiencia en la construcción de moléculas muy complejas, los químicos durante más de medio siglo han utilizado enzimas en el laboratorio para ayudar a construir compuestos valiosos, incluidos los compuestos farmacológicos, peroPor lo general, estos compuestos son las mismas moléculas que las enzimas ayudan a construir en la naturaleza.
Aprovechar las enzimas naturales de una manera más amplia, de acuerdo con su actividad bioquímica básica, es una nueva estrategia con un gran potencial.
"Nuestra opinión ahora es que siempre que queremos sintetizar una molécula compleja, la solución probablemente ya existe entre las enzimas de la naturaleza, solo tenemos que saber cómo encontrar las enzimas que funcionarán", dice el autor principal Ben Shen, PhD,presidente del Departamento de Química en el campus de Florida y director del Centro de Descubrimiento de Productos Naturales de Scripps Research.
El equipo logró producir nueve terpenos conocidos que se producen en Isodon, una familia de plantas con flores relacionadas con la menta. Los compuestos complejos pertenecen a tres familias de terpenos con estructuras químicas relacionadas: ent-kauranos, ent-atisanes y ent-trachylobanesLos miembros de estas familias de terpenos tienen una amplia gama de actividades biológicas que incluyen la supresión de la inflamación y el crecimiento de tumores.
Una receta para el éxito de la síntesis
La síntesis de cada compuesto, en menos de 10 pasos para cada uno, fue un proceso híbrido que combina los métodos de síntesis orgánica actuales con la síntesis mediada por enzimas a partir de un compuesto económico llamado esteviósido, el componente principal del edulcorante artificial Stevia.
El principal obstáculo fue el reemplazo directo de átomos de hidrógeno con átomos de oxígeno en un patrón complejo en el esqueleto del átomo de carbono del compuesto inicial. Los métodos de síntesis orgánica actuales tienen un arsenal limitado para tales transformaciones. Sin embargo, la naturaleza ha producido muchas enzimas quepuede habilitar estas transformaciones, cada una de las cuales es capaz de realizar su función con un grado de control incomparable con los métodos artificiales.
"Al ser un grupo de investigación interdisciplinario, éramos plenamente conscientes de las limitaciones de los métodos de síntesis orgánica actuales, pero también de las muchas formas únicas en que las enzimas pueden superar estas limitaciones, y teníamos los conocimientos necesarios para combinar la química sintética tradicional con los métodos enzimáticosde forma sinérgica ", dice Renata.
Las tres enzimas utilizadas, que fueron identificadas y caracterizadas por Shen, Renata y sus colegas el año pasado, son producidas naturalmente por una bacteria, una de las más de 200.000 especies de la Colección de cepas microbianas en el Centro de descubrimiento de productos naturales de Scripps Research.
"Pudimos usar estas enzimas no solo para modificar las moléculas iniciales, o andamios como los llamamos, sino también para convertir un andamio en otro para poder transformar un terpeno de una familia en un terpeno de una familia diferente", dice la segunda autora Emma King-Smith, estudiante de doctorado en el laboratorio de Renata.
Los químicos ahora tienen la intención de usar su nuevo enfoque para producir cantidades útiles de los nueve compuestos, así como variantes químicas de los compuestos y, con laboratorios colaboradores, explorar sus propiedades como medicamentos u otros productos potenciales.
"Con nuestra estrategia, podemos hacer que estos diterpenos altamente oxidados sean mucho más fáciles y en mayores cantidades de lo que sería posible aislándolos de las plantas donde se encuentran naturalmente", dice el primer autor Xiao Zhang, PhD, un investigador asociado postdoctoralen el laboratorio de Renata.
Igual de importante, dicen los investigadores, están trabajando para identificar reacciones y enzimas que les permitirán extender su enfoque a otras clases de moléculas.
Un aspecto fundamental de todos estos esfuerzos es el desarrollo continuo de métodos para examinar el ADN de microbios y otros organismos para identificar las enzimas que codifican y predecir las actividades de esas enzimas. Existen miles de millones de enzimas distintas en plantas, animales ybacterias en la Tierra y solo una pequeña fracción de ellas han sido catalogadas hasta la fecha.
"Estamos entusiasmados con el potencial de descubrir enzimas nuevas y útiles de nuestra biblioteca de cepas aquí en Scripps Research", dice Renata. "Creemos que eso nos permitirá resolver muchos otros problemas en la síntesis química".
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud GM134954, GM128895 y GM124461.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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