Los avances en la tecnología de secuenciación de próxima generación que permiten a los investigadores observar miles de millones de datos genéticos están cambiando la forma en que se diagnostica una enfermedad. La identificación correcta de los cambios en el código genético humano responsable de los trastornos metabólicos raros proporciona a los científicos y médicospautas basadas en hechos para el tratamiento.
Un equipo internacional de científicos de Suiza, España, ha estudiado las bases genéticas de la deficiencia de aromatasa, un trastorno metabólico raro que impide la producción de estrógenos en humanos, según una nueva investigación en JCEM Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo .Los últimos estudios sobre la deficiencia de aromatasa en humanos provienen del grupo de Amit V. Pandey y Christa E. Flück del Departamento de Investigación Biomédica, Universidad de Berna, y Endocrinología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario de Berna, realizado en colaboración con Laura Audí en el HospitalVall d'Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, España.Los científicos encontraron las respuestas mediante el análisis del mapa de ADN de pacientes con deficiencia de aromatasa y comparando aquellos con ADN de la población humana más amplia de diferentes grupos étnicos.
"La suplementación con esteroides puede apuntar a múltiples vías diferentes, por lo que queríamos saber qué parte del código genético se cambió en los pacientes para dirigir las terapias al lugar apropiado", escribe el Dr. Amit Pandey, Universidad de Berna e Inselspital, UniversidadHospital Bern, con coautores: "Sabíamos que teníamos casos de trastornos genéticos que conducían a la deficiencia de aromatasa, pero necesitábamos encontrar la causa exacta de la enfermedad, y la secuenciación moderna del ADN nos ayudó a encontrarla".
la experiencia de Berna ayuda a resolver un caso especial
Colaborando con especialistas en genética en el Hospital Vall d'Hebron en Barcelona Laura Audi, Núria Camats y Mónica Fernández-Cancio y el Hospital Universitario La Paz, Madrid Sara Benito-Sanz, Pandey se centró en un paciente con deficiencia de aromatasa identificadapor el Dr. Juan-Pedro López-Siguero en el Hospital Carlos Haya, Universidad de Málaga, España. Lo que causó la atención de los genetistas en Barcelona y Madrid fue la observación de que el paciente tiene síntomas de deficiencia de aromatasa, pero, cuando el gen de la aromatasa CYP19A1 fue secuenciado, no se encontraron defectos.
Mediante el uso de la tecnología de secuenciación de próxima generación que analiza simultáneamente miles de millones de piezas de código genético, los científicos españoles identificaron un error en el gen de la oxidorreductasa POR del citocromo P450. El Laboratorio de Endocrinología Pediátrica en Berna, Suiza, es un mundolíder en trastornos metabólicos causados por mutaciones en POR
Los equipos suizo y español unieron fuerzas y se propusieron descubrir cómo la deficiencia de aromatasa estaba siendo causada por un defecto en el gen POR. Amit Pandey ha estado estudiando el gen POR durante muchos años y sabía que la actividad de la aromatasa para producir estrógenos requiere energíasuministro de POR y tenía los sistemas establecidos para medir el impacto de los cambios en POR en la producción de estrógenos. La Dra. Shaheena Parween, en el laboratorio de Amit Pandey, pudo modificar genéticamente el gen POR para duplicar el defecto encontrado en el paciente yusó la bacteria E. coli en el laboratorio para producir una copia de la enzima POR que coincide con la secuencia genética del paciente.
Los científicos en Berna pudieron demostrar que el POR realizado con el código genético del paciente había perdido la mayor parte de su capacidad de proporcionar energía a la enzima aromatasa. Por lo tanto, incluso con una enzima aromatasa correcta, el paciente no podía producir suficientes estrógenos.El paso metabólico exacto de donde se originó la deficiencia de aromatasa permite a los médicos guiar la terapia con mucha precisión y prevenir los efectos secundarios asociados con la suplementación con esteroides. El estudio demostró la poderosa capacidad de diagnóstico de las tecnologías de secuenciación de próxima generación.
Apoyo a la investigación en África e India
El equipo de Bern amplió sus estudios al observar a más pacientes con deficiencia de aromatasa de África e India e identificó las causas exactas de los defectos genéticos responsables de la pérdida de producción de estrógenos. Estos hallazgos se han informado en JES Revista de la Sociedad Endocrina , y recientemente se discutió en PNAS Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América.La colaboración con los científicos en Berna, Suiza, permitió el uso de tecnologías avanzadas de diagnóstico y análisis que no están disponibles en los hospitales locales, lo que destaca el papel de las colaboraciones internacionales en el diagnóstico y la terapia de trastornos metabólicos raros.
Variaciones de POR comunes en poblaciones específicas
El equipo de investigación de Pandey y Flück también está estudiando mutaciones genéticas en POR que causan otras enfermedades, como la hiperplasia suprarrenal congénita, un trastorno hereditario común que afecta a un gran número de personas cada año. Pandey destaca el valor de la medicina traslacional en suinvestigación.De su trabajo anterior, Pandey sabía que el gen POR en humanos tiene muchas variaciones, y algunas poblaciones tienen mutaciones específicas en mayor medida que otras.
El Laboratorio de Gianfranco Gilardi y Giovanna Di Nardo de la Universidad de Turín, Italia, habían estudiado una variación común de la aromatasa que predominaba en la población del sudeste asiático. Los científicos de Berna y Turín se unieron para comprobar qué pasa siEl mismo individuo tiene una forma alternativa de los genes POR y aromatasa. Al preparar las variaciones de las proteínas POR y aromatasa en función de los cambios genéticos observados en la población del sudeste asiático, los científicos podrían demostrar que se puede encontrar un efecto compuesto cuando hay uncambio en los genes POR y aromatasa al mismo tiempo. Estos hallazgos se han informado en JSBMB Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular .
El poder de la genómica para la medicina de precisión
Algunas de las variaciones en el gen POR son bastante comunes en poblaciones específicas, por lo que Pandey aconseja observar los cambios en el gen POR cada vez que se identifica un defecto en otros genes que dependen de POR. Con el poder de la secuenciación del genoma completo ena nuestra disposición, es hora de pasar de las teorías de los trastornos monogénicos ya que los pacientes individuales en el mundo no son iguales en su composición genética, dice Pandey. "Todos los humanos tienen genes muy similares, pero aún pueden tener hasta un millón oHay más diferencias en su código genético, incluso entre una hija y su madre, por lo que si descubrimos exactamente qué causa una enfermedad, se pueden utilizar terapias precisas que se adaptan a pacientes individuales ", dijo Pandey." Ahora estamos viendo el poderde genómica adaptada para su uso en medicina de precisión, lo que permite el diseño de tratamientos específicos para un paciente de acuerdo con su composición genética ".
La medicina de precisión será un componente vital de la Iniciativa de Salud de Precisión NextGen al ayudar a acelerar los avances médicos para los pacientes en Suiza y más allá. Recientemente se ha establecido un centro de enfermedades raras en Inselspital, University Hospital Bern, para centrarse en el diagnóstico yinvestigación sobre trastornos metabólicos raros.
Estos estudios fueron financiados por la Fundación Nacional Suiza de Ciencias, la Fundación Novartis para la Investigación Médica Biológica, Suiza, Burgergemeinde, Berna, Suiza, el Fondo de Investigación Sanitaria, ISCIII, España, y la Fundación CRT, Italia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Berna . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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