Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, pierden el control muscular a medida que las células nerviosas o las neuronas en el cerebro y la médula espinal se degeneran y ya no pueden enviar señales a los músculos. Estudios anteriores han identificado que los problemas en elLa sinapsis, el punto donde las señales saltan de una neurona a otra neurona o a un músculo, podría contribuir a esa desconexión. Pero no está claro qué causa estos problemas. Una nueva investigación del Centro Jefferson Weinberg ALS ha identificado un nuevo mecanismo por el cual la acumulación deLas proteínas tóxicas, un sello distintivo común de la ELA, interrumpe la transmisión neuronal. Los resultados proporcionan una base para comprender cómo mantener la conexión nervio-músculo en la ELA, y podrían conducir a la búsqueda de nuevas terapias. El estudio fue publicado en Medicina Molecular EMBO el 29 de abril de 2020.
El culpable de los casos heredados de ELA es con frecuencia un error en el gen C9orf72, que instruye incorrectamente a la célula a sobreproducir una secuencia repetitiva de proteínas, llamadas repeticiones de dipéptidos DPR. Uno de los DPR más abundantes es elProteína GA, que forma agregados y gradualmente causa toxicidad que puede matar la neurona.
"Nuestros colaboradores en Alemania habían encontrado en un modelo de mouse anterior donde GA está sobreproducido que hay déficits en la función motora", explica Davide Trotti, PhD, profesor de neurociencia, Director de Investigación del Centro Weinberg ALS y co-seniorautor del estudio: "Pero no sabíamos qué estaba haciendo GA en la neurona misma".
Los investigadores cultivaron neuronas motoras, las neuronas que se conectan al músculo, de las ratas para observar más de cerca los agregados de GA. Descubrieron que los agregados de GA son de hecho móviles, viajan dentro de la neurona y se acumulan a lo largo de las dendritas y los axones, dondese encuentran sinapsis. Los investigadores también descubrieron que la presencia de agregados de GA condujo a una afluencia de iones de calcio, interrumpiendo el equilibrio eléctrico de la neurona. Este desequilibrio puede afectar la capacidad de la neurona para detectar y enviar señales.
De hecho, cuando los investigadores examinaron la maquinaria sináptica responsable de enviar señales desde la neurona al músculo, encontraron una reducción en una proteína clave llamada proteína sináptica asociada a la vesícula 2 SV2 en neuronas motoras cultivadas o cultivadas en una placa de Petri.SV2 regula la liberación de neurotransmisores, que son las moléculas de señalización que las neuronas usan para comunicarse entre sí y con los músculos.
Esta disminución en SV2 da como resultado una liberación disminuida de neurotransmisores, evitando que la neurona se comunique adecuadamente con el músculo. Es importante destacar que esta reducción en SV2 también se encontró in vivo en las conexiones neurona-músculo en un modelo de ratón de agregación GA, tambiéncomo en las neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas iPSCs de pacientes con la forma C9orf72 de ALS.
"Los resultados sugieren que estas alteraciones en la transmisión neuronal también ocurren en las células de los pacientes", dice Piera Pasinelli, PhD, profesora de neurociencia, directora del Centro Weinberg ALS y coautora principal del estudio.
"Esto nos ayuda a comprender la base de los síntomas finalmente observados en los pacientes. Es importante destacar que ayuda a identificar objetivos y mecanismos en los sistemas relevantes para la enfermedad en los que la GA no se produce artificialmente ni se sobreexpresa".
Usando herramientas genéticas, los investigadores luego reponían la proteína SV2 en las neuronas motoras cultivadas con agregados GA, y descubrieron que la función sináptica se restablecía a niveles normales. La restauración de SV2 también redujo la toxicidad normalmente causada por los agregados GA, e incluso evitó que las célulasmurieron y prolongaron su supervivencia. Notablemente, los déficits en SV2 y la transmisión sináptica ocurren antes de la toxicidad y la muerte celular, por lo que intervenir en ese intervalo de tiempo podría ser significativamente beneficioso para desacelerar la progresión de la enfermedad.
"Hemos demostrado que a pesar de que los agregados de GA todavía están presentes, reponer la proteína SV2 puede combatir los efectos más perjudiciales de esta acumulación de proteínas", dice Brigid Jensen, PhD, investigador postdoctoral en el Centro Weinberg y primer autor deel estudio "Esto apunta a SV2 como un objetivo terapéutico prometedor para esta forma genética de ALS".
"Ahora tenemos una mejor comprensión de lo que contribuye a la degradación de la conectividad nervio-músculo en esta enfermedad devastadora", dice el Dr. Pasinelli.
"Los estudios futuros ayudarán a determinar si SV2 puede prolongar la fuerza muscular y retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con AL9 C9orf72", agrega el Dr. Trotti.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Thomas Jefferson . Original escrito por Karuna Meda. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :