Aunque solo el 10 por ciento de los casos de esclerosis lateral amiotrófica ELA son hereditarios, un número significativo de ellos son causados por mutaciones que afectan las proteínas que se unen al ARN, un tipo de material genético. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego estudiaron variosCasos de ELA con una mutación en una proteína de unión a ARN conocida como hnRNP A2 / B1. En el estudio, publicado el 20 de octubre por neurona , describen cómo el daño a esta proteína contribuye a la ELA al codificar sistemas de mensajes celulares cruciales.
"Nuestros hallazgos son un importante paso adelante en la validación de la terapia basada en ARN como tratamiento para la ELA", dijo el autor principal Gene Yeo, PhD, profesor de medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de UC San Diego.
La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una afección neurológica devastadora que afecta a más de 20,000 estadounidenses. La enfermedad disminuye en gran medida la calidad de vida de los pacientes y es terminal. La ELA afecta un tipo especial de célula nerviosa llamada neurona motora.las neuronas nos permiten mover nuestros cuerpos. Actualmente, no existen tratamientos efectivos para la ELA, en gran parte debido a la poca comprensión de cómo la enfermedad se inicia y progresa a nivel molecular.
El equipo de Yeo estudia las proteínas de unión al ARN y su capacidad para controlar cómo, cuándo y si las células producen ciertas proteínas. Para desentrañar el papel que juegan las proteínas de unión al ARN en la ELA, el equipo de Yeo recolectó células de la piel de cuatro pacientes con la enfermedad: trescon mutaciones en el gen hnRNP A2 / B1, uno con una mutación en un gen diferente y dos voluntarios sanos como controles. Los investigadores persuadieron a estas células de la piel para que se convirtieran en un tipo especial de células madre llamadas células madre pluripotentes inducidas iPSC yfinalmente convirtió estas células madre específicas del paciente en neuronas motoras. Esta técnica les proporcionó modelos personalizados de la enfermedad de cada paciente, en un plato de laboratorio, donde es fácil hacer experimentos.
Para determinar los efectos de las proteínas mutantes hnRNP A2 / B1 en estas muestras, los investigadores midieron la actividad de miles de genes en cada una de las muestras de ALS y neuronas motoras sanas. En las muestras de pacientes con ALS, Yeo y su equipo encontraron quela mutación hnRNP A2 / B1 que estos pacientes no solo habían deshabilitado la proteína, sino que la mutación le dio a la proteína nuevas propiedades tóxicas que codificaron el procesamiento del ARN y finalmente llevaron a la muerte de las neuronas motoras.
Yeo dijo que estos hallazgos pueden tener implicaciones importantes para sus colaboradores y otras personas que están desarrollando terapias que tienen como objetivo tratar la enfermedad apuntando al ARN.
"Estas terapias dirigidas al ARN pueden eliminar proteínas tóxicas y tratar enfermedades", dijo el primer autor Fernando Martínez, un estudiante graduado en el laboratorio de Yeo. "Pero esta estrategia solo es viable si las proteínas han adquirido nuevas funciones tóxicas a través de la mutación, ya que nosotrosencontrado aquí para hnRNP A2 / B1 en estos casos de ELA "
Se cree que los factores ambientales contribuyen a la ELA, aumentando las posibilidades de que una persona con una predisposición genética contraiga la enfermedad. Para imitar este escenario, Martínez comparó cómo las neuronas motoras de los pacientes con ELA y las personas sanas responden al estrés.Las neuronas motoras de ALS bajo estrés, encontraron más proteínas hnRNP A2 / B1 agrupadas en una parte de las células llamadas gránulos de estrés, en comparación con las células sanas.
"Los medicamentos que reducen la reacción exagerada a los factores estresantes que vimos en las neuronas motoras de los pacientes con ELA también pueden demostrar una estrategia terapéutica poderosa", dijo Yeo. "Es probable que se necesiten múltiples disparos multidireccionales para tratar el objetivo".esta enfermedad debilitante "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California San Diego Health Sciences . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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