Desde hace tiempo se sabe que la molécula de señalización interleucina-2 IL-2 tiene efectos poderosos sobre el sistema inmune, pero los esfuerzos para aprovecharlo con fines terapéuticos se han visto obstaculizados por efectos secundarios graves. Ahora los investigadores han resuelto los detalles deLas complejas interacciones de IL-2 con las moléculas receptoras en las células inmunes, que proporcionan un plan para el desarrollo de terapias más específicas para tratar el cáncer o las enfermedades autoinmunes.
IL-2 actúa como un factor de crecimiento para estimular la expansión de las poblaciones de células T durante una respuesta inmune. Los diferentes tipos de células T desempeñan diferentes funciones, y la IL-2 puede estimular ambas células T efectoras, que conducen el ataque del sistema inmune contraantígenos específicos y células T reguladoras, que sirven para controlar el sistema inmune después de que la amenaza haya desaparecido.
"IL-2 puede actuar como un acelerador o un freno en la respuesta inmune en diferentes contextos", dijo Nikolaos Sgourakis, profesor asistente de química y bioquímica en UC Santa Cruz. "Nuestra investigación utilizó métodos biofísicos detallados para mostrar cómo funciona".Haz esto."
Sgourakis es un autor correspondiente del nuevo estudio, publicado el 17 de marzo en Actas de la Academia Nacional de Ciencias . La primera autora, Viviane De Paula, científica visitante en su laboratorio de la Universidad Federal de Río de Janeiro, utilizó la espectroscopía de resonancia magnética nuclear RMN para observar la dinámica estructural de IL-2. El estudio se realizó en estrecha colaboración con el autor correspondienteEl grupo de Christopher García en la Universidad de Stanford.
Los investigadores pudieron demostrar que IL-2 adopta dos formas estructurales diferentes denominadas conformaciones que afectan la forma en que interactúa con los receptores en diferentes tipos de células T. En solución, la IL-2 se desplaza naturalmente de un lado a otro.conformación y una conformación principal. El estudio también mostró cómo ciertas mutaciones o interacciones con otras moléculas pueden sesgar a IL-2 hacia la adopción de una conformación u otra.
"Hemos llegado un paso más cerca de una comprensión detallada de cómo funciona la citocina IL-2", dijo de Paula. "Es la primera vez que alguien logra observar un estado transitorio de IL-2 directamente. Conel uso de RMN, pudimos describir la estructura, la dinámica y la función de IL-2 en sus dos conformaciones ".
El estudio abre numerosas posibilidades para diseñar medicamentos para estabilizar IL-2 en una conformación particular para aplicaciones terapéuticas.
"Podemos usar esta información para ajustar el equilibrio, dependiendo de lo que queramos lograr en un entorno clínico", dijo Sgourakis. "Para apuntar a las células T reguladoras, querríamos estabilizar la conformación menor y apuntar al efector Tcélulas, nos gustaría estabilizar la conformación principal ".
Los esfuerzos previos de otros investigadores ya habían demostrado que diferentes anticuerpos monoclonales dirigidos a IL-2 podrían promover la expansión de diferentes poblaciones de células T en ratones. Uno de estos anticuerpos en complejo con IL-2 fue eficaz en el tratamiento de modelos de enfermedad autoinmune en ratones yinflamación. Y un anticuerpo monoclonal humano similar se está dirigiendo actualmente hacia ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
El nuevo estudio proporciona una explicación mecanicista de estos efectos que puede guiar más esfuerzos de descubrimiento de fármacos.
"Los detalles del mecanismo que presentamos ofrecen un plan directo para el descubrimiento de medicamentos", dijo García. "Todas las compañías farmacéuticas quieren saber cómo diseñar esta citocina, y este documento proporciona algunas de las primeras aclaraciones estructurales realmente genuinas sobre eltema fascinante de la dinámica de IL-2 "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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