Un equipo de químicos del MIT ha descubierto la estructura de una proteína clave de la gripe, un hallazgo que podría ayudar a los investigadores a diseñar medicamentos que bloqueen la proteína y eviten que el virus se propague.
La proteína, conocida como BM2, es un canal de protones que controla la acidez dentro del virus, ayudándolo a liberar su material genético dentro de las células infectadas.
"Si puede bloquear este canal de protones, tiene una manera de inhibir la infección por influenza", dice Mei Hong, profesor de química del MIT y autor principal del estudio. "Tener la estructura de resolución atómica para esta proteína es exactamente lo quelos químicos medicinales y los científicos farmacéuticos necesitan comenzar a diseñar moléculas pequeñas que puedan bloquearlo "
El estudiante graduado del MIT, Venkata Mandala, es el autor principal del artículo, que aparece hoy en Naturaleza, biología estructural y molecular . Otros autores incluyen a los estudiantes graduados Alexander Loftis y Alexander Shcherbakov y al profesor asociado de química Bradley Pentelute.
resolución a escala atómica
Hay tres clases de virus de la influenza: A, B y C, y cada una de ellas produce una versión diferente de la proteína M2. M2 es un canal iónico que transporta protones a través de la membrana externa del virus, conocido como lípidoenvoltura. Estos protones generalmente fluyen hacia el virus, haciendo que el interior sea más ácido. Esta acidez ayuda al virus a fusionar su envoltura lipídica con la membrana de un compartimento celular llamado endosoma, lo que le permite liberar su ADN en la célula infectada.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios estructurales de la proteína M2 se han centrado en la versión de M2 que se encuentra en la influenza A, que suele ser la forma más común, especialmente a principios de la temporada de gripe. En este estudio, los investigadores se centraron en la versión deM2 se encuentra en los virus de influenza B, que generalmente dominan en marzo y abril. Sin embargo, en contraste con los patrones previos de infecciones de gripe estacional, este invierno, la influenza B ha sido inusualmente dominante, representando el 67 por ciento de todos los casos de gripe reportados a los Centros de EE.para el Control de Enfermedades desde septiembre pasado.
Las versiones A y B de M2 varían significativamente en sus secuencias de aminoácidos, por lo que Hong y sus colegas se propusieron estudiar qué diferencias estructurales podrían tener estas proteínas y cómo esas diferencias influyen en sus funciones. Una diferencia clave es que el canal BM2puede permitir que los protones fluyan en cualquier dirección, mientras que el canal AM2 solo permite que los protones fluyan hacia la envoltura viral.
Para investigar la estructura de BM2, los investigadores la incrustaron en una bicapa lipídica, similar a una membrana celular, y luego usaron espectroscopía de resonancia magnética nuclear RMN para analizar la estructura con resolución a escala atómica. Se han utilizado muy pocos canales iónicos.estudió a una resolución tan alta debido a la dificultad de estudiar las proteínas incrustadas en las membranas. Sin embargo, Hong ha desarrollado anteriormente varias técnicas de RMN que le permiten obtener información estructural precisa de las proteínas incluidas en la membrana, incluida su orientación y las distancias entre los átomos de la proteína.
El canal M2 está formado por cuatro hélices que corren paralelas entre sí a través de la membrana, y Hong descubrió que la alineación de estas hélices cambia ligeramente según el pH del entorno fuera de la envoltura viral. Cuando el pH es alto, ellas hélices están inclinadas unos 14 grados y el canal está cerrado. Cuando el pH baja, las hélices aumentan su inclinación a unos 20 grados, abriéndose como un par de tijeras. Este movimiento de tijera crea más espacio entre las hélices y permite másagua para entrar al canal.
Estudios anteriores han encontrado que a medida que el agua fluye hacia el canal M2, el aminoácido histidina toma protones del agua en la mitad superior del canal y los pasa a las moléculas de agua en la mitad inferior del canal, que luego liberan el excesoprotones en el virión.
A diferencia del canal AM2, el canal BM2 tiene una histidina adicional en el extremo del canal frente al virión, que el equipo del MIT cree que explica por qué los protones pueden fluir en cualquier dirección a través del canal. Se necesitan más estudios para determinar qué tipoLos investigadores dicen que esto puede proporcionar una ventaja para los virus de la influenza B.
Bloqueo del canal
Ahora que los químicos conocen la estructura de los estados abierto y cerrado del canal BM2 a resolución atómica, pueden tratar de encontrar formas de bloquearlo. Existe un precedente para este tipo de desarrollo de fármacos: amantadina y rimantadina, ambosutilizados para tratar la influenza A, funcionan encajándose en el poro del canal AM2 y cortando el flujo de protones. Sin embargo, estos medicamentos no afectan el canal BM2.
El grupo de investigación de Hong ahora está investigando otra de las funciones de BM2, que está generando curvatura en las membranas lipídicas para permitir que los virus de la progenie sean liberados de las células. Los estudios preliminares sugieren que una porción de la proteína que sobresale de la membrana forma unestructura llamada hoja beta que desempeña un papel en inducir a la membrana a curvarse hacia adentro.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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