El virus Chikungunya, una vez confinado al Hemisferio Oriental, ha infectado a más de 1 millón de personas en las Américas desde 2013, cuando se descubrieron los mosquitos portadores del virus en el Caribe. La mayoría de las personas infectadas desarrollan fiebre y dolor en las articulaciones que dura aproximadamentesemana. Pero en hasta la mitad de los pacientes, el virus puede causar artritis severa que persiste durante meses o años. No existe un tratamiento para evitar que la infección de corta duración persista en artritis crónica.
Ahora, los investigadores han descubierto información que podría ayudar a detener la condición debilitante. Un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha tomado imágenes de alta resolución del virus pegado a una proteína que se encuentra en la superficie de las células en las articulacionesLa proteína utilizada en el estudio se tomó de ratones, pero las personas tienen la misma proteína y el virus interactúa con las proteínas del ratón y del ser humano de formas prácticamente idénticas.
Las estructuras, publicado el 9 de mayo en la revista Celda , muestra en detalle a nivel atómico cómo se unen el virus y la proteína de la superficie celular: datos que prometen acelerar los esfuerzos para diseñar medicamentos y vacunas para prevenir o tratar la artritis causada por chikungunya o virus relacionados.
"La artritis por Chikungunya aparece de repente y puede ser muy dolorosa, la gente apenas puede caminar, y no tenemos nada específico para tratarla o prevenirla", dijo el coautor principal Michael S. Diamond, MD, PhD, elHerbert S. Gasser, Profesor de Medicina, y profesor de microbiología molecular, y de patología e inmunología.
"Ahora que tenemos estas nuevas estructuras, podemos ver cómo interrumpir la interacción entre el virus y la proteína que usa para ingresar a las células en las articulaciones y otros tejidos musculoesqueléticos para bloquear infecciones", agregó el coautor principalDaved Fremont, PhD, profesor de patología e inmunología, de bioquímica y biofísica molecular, y de microbiología molecular.
Chikungunya y sus primos, los virus Mayaro, Ross River y O'nyong-nyong, pertenecen a una familia de alfavirus que se transmiten por los mosquitos y causan dolor en las articulaciones. En los últimos años, estos virus han infectado a personas y animales enregiones cada vez más grandes del mundo. En 2018, Diamond, Fremont y sus colegas, incluido el investigador postdoctoral Rong Zhang, PhD, identificaron la proteína Mxra8, que se encuentra en la superficie externa de las células en las articulaciones, como el asa molecular que controla la chikungunya y los virus relacionadosagarrar para entrar en las células de ratones, humanos y otras especies. Las versiones de Mxra8 en humanos y ratones son 79 por ciento idénticas, y el virus chikungunya interactúa con ambas versiones de la misma manera. Los virus deben adherirse a la proteína para causar la enfermedad; enratones, frustrando los intentos de chikungunya de unirse a la proteína usando anticuerpos bloqueantes o receptores señuelo redujeron los signos de artritis.
Para diseñar medicamentos y vacunas eficaces que interfieran con el apego, los investigadores necesitan una imagen detallada de las interacciones moleculares entre el virus y la proteína. Fremont trabajó con las estudiantes de posgrado Katherine Basore, la primera autora del artículo, y Arthur Kim, para visualizar el virus.unidos a la proteína de la superficie celular. Los investigadores utilizaron una técnica llamada microscopía crioelectrónica cryo-EM en el Centro de Imágenes Celulares de la Universidad de Washington, que instaló una máquina de crio-EM de última generación en 2018.
Las imágenes se obtuvieron utilizando una partícula similar al virus chikungunya, que tiene la forma de un virus pero no puede causar infecciones porque no contiene material genético en el interior, así como el virus chikungunya completamente infeccioso. Se están evaluando las partículas similares al virusen ensayos clínicos como una vacuna potencial para chikungunya.
Para visualizar cómo interactúa el virus con la proteína de la superficie celular, los investigadores primero congelaron las partículas virales unidas a la proteína. El congelamiento fue necesario para evitar que las partículas fueran destruidas durante el experimento. Luego, los investigadores dispararonun haz de electrones a través de la muestra, mapeado dónde aterrizaron los electrones en un detector, y utilizó programas de computadora para reconstruir los patrones de densidad de electrones y, por lo tanto, la estructura 3D de las partículas virales unidas a la proteína de la superficie celular.
"Nuestros mapas cryo-EM nos permiten ver la partícula completa del virus con Mxra8 unido a él, pero no a una resolución lo suficientemente alta como para localizar ubicaciones atómicas precisas", dijo Basore. "Así que utilizamos rayos X de alta resolución existentesLas estructuras cristalinas de los componentes del virus, además de nuestra propia estructura cristalina de Mxra8, para construir un modelo atómico de todo el ensamblaje. Esto nos permitió ver el alcance completo de estas interacciones que no pudimos lograr con X-cristalografía de rayos o cryo-EM solo "
La estructura de alta resolución ayudará a los esfuerzos para detectar fármacos experimentales en busca de su capacidad para bloquear la unión a la proteína en las células de las articulaciones, evaluar si los anticuerpos provocados por las vacunas en investigación pueden prevenir la infección y analizar si las mutaciones en los virus afectansu virulencia.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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