Los científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys han identificado una nueva forma de aumentar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. El estudio, que se realizó en colaboración con el Centro de Cáncer Perlmutter de NYU Langone, utilizó un modelo de ratón para identificar la importancia delLa proteína Siah2 en el control de las células inmunes llamadas células reguladoras T Tregs, que limitan la efectividad de las inmunoterapias utilizadas actualmente. La investigación, que ofrece una nueva vía para buscar inmunoterapia en los casos en que el tratamiento falla, se publicó hoy en Comunicaciones de la naturaleza .
"Si bien Siah2 está involucrado en el control de actividades que rigen el desarrollo del cáncer, este estudio ofrece la primera evidencia directa de su papel en el sistema inmune, es decir, en la inmunidad antitumoral", dice Ze'ev Ronai, Ph.D.,profesor en el Programa de iniciación y mantenimiento de tumores de Sanford Burnham Prebys y autor principal del estudio. "Nuestro estudio muestra que un inhibidor de PD-1 puede usarse para tratar tumores que actualmente no responden a esta terapia, cuando se administra en ratones que carecen de Siah2gen, ofreciendo así un medio para expandir la efectividad de la inmunoterapia. Los hallazgos también proporcionan una justificación adicional de nuestros esfuerzos para encontrar un medicamento que bloquee Siah2 ".
El desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer, que aprovechan el poder del sistema inmune de un individuo para destruir tumores, ha revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de cáncer. Para algunas personas con melanoma avanzado, un cáncer de piel mortal, el tratamiento ha extendido la supervivencia a años en lugar demeses. Sin embargo, el tratamiento solo funciona para aproximadamente el 40% de las personas con melanoma avanzado. El estudio del laboratorio Ronai ofrece un nuevo medio para hacer que este tratamiento sea efectivo en individuos que actualmente no responden a la terapia anti-PD-1.
Ronai explica: "En nuestro estudio, los ratones que carecen del gen Siah2 pudieron montar un ataque inmune contra el melanoma. Además, se demostró la eficacia de Siah2 en la inmunoterapia para los tumores 'fríos', aquellos que no responden a la inmunoterapia,- que fueron efectivamente eliminados por un bloqueo PD-1 en ratones mutantes Siah2 "
"Comprender los mecanismos básicos de la inmunidad tumoral en última instancia nos ayudará a mejorar la efectividad de la inmunoterapia", dice Michael Rape, Ph.D., investigador Howard Hughes y profesor de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de California, Berkeley ". Este estudiodescubre una capa importante en la regulación de componentes clave de las células inmunes que impactan la efectividad de la inmunoterapia contra el cáncer, destacando la necesidad de desarrollar inhibidores para Tregs, en los cuales un inhibidor Siah2 es prometedor ".
Los científicos han sabido durante muchos años que Siah2 está involucrado en las respuestas celulares a la hipoxia bajo oxígeno y la respuesta de la proteína desplegada, dos procesos que los tumores explotan para seguir creciendo. Ronai ha estudiado la proteína durante casi una década con la esperanzade encontrar mejores tratamientos contra el cáncer: su equipo está trabajando actualmente para desarrollar un fármaco de molécula pequeña que bloquee la proteína. Ahora, el estudio de Ronai muestra que la proteína también juega un papel importante en la regulación de la respuesta del sistema inmune a un tumor.
En el estudio, los científicos utilizaron ratones genéticamente modificados que no producían la proteína Siah2 y luego introdujeron el melanoma mutante BRAF, una mutación que ocurre en aproximadamente la mitad de los melanomas humanos. Este enfoque permitió a los investigadores estudiar el papel de Siah2en el microambiente del tumor, del cual el sistema inmune es un componente principal. En ausencia del gen Siah2, los tumores de melanoma retrocedieron, un marcado contraste con los ratones con el gen Siah2, en el cual el tumor continuó creciendo.La terapia anti-PD-1 eliminó efectivamente el melanoma que de otro modo resistiría esta terapia, demostrando un nuevo camino para mejorar la efectividad de las inmunoterapias actuales.
Profundizando en sus hallazgos, los científicos descubrieron que en los ratones mutantes Siah2, los tumores fueron infiltrados por células inmunes asesinas pero no Treg, lo que indica que el sistema inmunitario fue más activo en la eliminación de los tumores. La falta de células Treg fueatribuido a la reducción de la proliferación y el reclutamiento en el tumor debido al papel de Siah2 y su control de las proteínas reguladoras del ciclo celular.
"Nuestro descubrimiento solo alimenta nuestro sentido de urgencia para encontrar un medicamento que inhiba Siah2", dice Ronai. "Usar un arsenal de enfoques novedosos debería permitirnos avanzar en la focalización de Siah2 tanto en los tumores como en su microambiente".
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Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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