El cuerpo humano produce células T para reconocer y combatir enfermedades. Cada célula T tiene un receptor único de células T o TCR en su superficie que vigila pequeños fragmentos de proteínas presentadas por otras células. Al detectar evidencia de cáncer o infección, unUn subconjunto de células T se une a las células enfermas y organiza su eliminación. Cuando los tumores y las infecciones no se pueden erradicar de forma natural, los investigadores emplean inmunoterapias para aumentar la eficacia del sistema inmunitario.
Al insertar genes que codifican un TCR específico de tumor en las células T de un paciente, los investigadores pueden diseñar una gran población de células T para atacar a las células tumorales. Este enfoque, llamado terapia génica TCR, ha arrojado éxitos clínicos donde los tratamientos convencionales contra el cáncer han fallado.Sin embargo, la terapia génica TCR no está exenta de riesgos. El receptor introducido puede enredarse con el receptor residente en cada célula T diseñada, haciendo que algunas de estas células ataquen células sanas. Una nueva técnica desarrollada por los investigadores de Caltech evita que esto suceda, aumentando elseguridad de la terapia génica TCR.
La técnica, llamada intercambio de dominios, se desarrolló en el laboratorio de David Baltimore, presidente emérito y profesor de biología Robert Andrews Millikan. Un artículo que describe los hallazgos aparece en la edición del 8 de noviembre de la revista eLife .
La especificidad del TCR en cada célula T resulta del emparejamiento de dos cadenas de proteínas, llamadas una cadena alfa y una cadena beta, cada una de las cuales tiene dominios constantes compartidos entre todos los TCR y dominios variables únicos para cadaCélulas T. Normalmente, cada célula T codifica solo una cadena alfa y una cadena beta, que se emparejan para formar un solo TCR. En la terapia génica TCR, la introducción de genes que codifican un TCR reactivo al tumor da como resultado células T que expresan dos alfacadenas y dos cadenas beta, con cuatro parejas posibles. Esta situación no fisiológica plantea un riesgo de autoinmunidad.
"A medida que se producen las células T, el sistema inmunitario las" audiciona ", eliminando aquellas que reaccionan a las células sanas y seleccionando aquellas con potencial para reconocer las células enfermas", dice Michael Bethune, investigador postdoctoral senior en biología e ingeniería biológica, y dirigeautor del estudio. "Sin embargo, en las células T diseñadas para expresar un segundo TCR, las cadenas introducidas pueden emparejarse incorrectamente con las cadenas residentes, lo que resulta en TCR con especificidad imprevista e imprevista. Estos TCR mal emparejados no son auditados por el sistema inmune, y algunosapuntará a las células sanas que causan autoinmunidad ". De hecho, hasta el 90 por ciento de los ratones administrados con células T con ingeniería TCR desarrollan enfermedades autoinmunes, y las células T humanas cultivadas que están diseñadas para expresar dos TCR también reaccionan con células sanas".
La solución del grupo fue generar genes híbridos que codifican cadenas TCR con sus dominios constantes alfa y beta intercambiados de manera compensatoria. Cuando se emparejan correctamente, estos TCR intercambiados de dominio retienen todos los dominios necesarios para funcionar. De hecho, el grupo descubrió queLos TCR intercambiados de dominio y los TCR no modificados funcionan en las células T humanas, y evitaron el crecimiento tumoral en ratones en un grado similar, sin embargo, mientras que los TCR no modificados se emparejaron mal con las cadenas TCR residentes en ratones y células T humanas, y causaron autoinmunidad en ratones,los TCR intercambiados de dominio no lo hicieron.
"El emparejamiento incorrecto entre las cadenas intercambiadas de dominio y las cadenas residentes da como resultado TCR que carecen de dominios necesarios para el ensamblaje funcional del complejo TCR", dice Bethune. "Esto garantiza que solo los TCR intercambiados de dominio correctamente emparejados funcionen en la superficie de la célula."
Además de evitar el emparejamiento incorrecto, los TCR intercambiados de dominio destacan una robustez sorprendente de la función del complejo TCR. El grupo Caltech se asoció con Mike Kuhns en la Universidad de Arizona para determinar que los TCR intercambiados de dominio se ensamblen de manera similar a los no modificadosLos TCR a pesar de la importante reestructuración estructural de las cadenas de proteínas constituyentes. Los TCR con intercambio de dominio pueden ser herramientas útiles para un estudio más profundo de la estructura y función del complejo TCR.
Finalmente, en colaboración con Wolfgang Uckert en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en Berlín, los investigadores mostraron que los TCR de intercambio de dominio se expresaron a niveles más altos en la superficie de las células T cuando los genes de TCR residentes fueron silenciados.
"Nuestro trabajo se centra en la mayor seguridad que ofrece el intercambio de dominios, pero la combinación de estas dos soluciones puede resultar en una terapia con mayor seguridad y eficacia en comparación con la práctica actual", dice Bethune.
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Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de California . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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