Un nuevo estudio revela el mecanismo que ayuda a las células de cáncer de páncreas a evitar la inanición dentro de los tumores densos al secuestrar un proceso que extrae nutrientes de su entorno.
Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU, el estudio explica cómo los cambios en el gen RAS, conocido por estimular el crecimiento anormal observado en el 90 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas, también aceleran un proceso que proporciona los componentes básicos necesarios paraese crecimiento.
Llamado macropinocitosis, el proceso engloba proteínas y grasas, que pueden descomponerse en aminoácidos y metabolitos que se utilizan para construir nuevas proteínas, cadenas de ADN y membranas celulares. Las células cancerosas no pueden multiplicarse sin estos recursos a mano, dicen los autores del estudio.
Publicado en línea el 11 de diciembre en la revista Naturaleza , el nuevo trabajo identifica los pasos moleculares clave que son organizados por las células cancerosas para estimular la micropinocitosis.
"Encontramos un mecanismo relacionado con el suministro de nutrientes que creemos que podría usarse para negar a las células tumorales mutantes RAS un mecanismo de supervivencia clave", dice el primer autor del estudio, Craig Ramirez, PhD, becario postdoctoral en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecularen la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York.
Teatro de operaciones
Específicamente, el equipo de investigación descubrió que las mutaciones RAS activan aún más la proteína SLC4A7, que permite que la proteína llamada adenilato ciclasa soluble dependiente de bicarbonato active la enzima proteína quinasa A. Esto, a su vez, cambió la ubicación de una proteína llamada v-ATPase.
Al cambiar el lugar donde opera la v-ATPasa desde las profundidades de las células a áreas cercanas a sus membranas externas, la reacción posiciona la enzima para entregar el colesterol que RAC1 necesita para adherirse a las membranas celulares, dicen los investigadores. Acumulación de v-ATPasacerca de las membranas externas, y la posición relacionada de Rac1, permiten que las membranas se abulten temporalmente, se vuelquen sobre sí mismas y formen bolsas que envuelven nutrientes vesículas durante la macropinocitosis.
En estudios de cultivo celular, el tratamiento de células RAS mutantes con el inhibidor de la familia SLC4 S0859 condujo a una reducción significativa en la localización de v-ATPasa dependiente de RAS en las membranas externas, así como a la inhibición de la micropinocitosis.
Además, el análisis de datos moleculares del tejido del adenocarcinoma ductal pancreático humano PDAC reveló que el gen de SLC4A7 se expresa cuatro veces más en los tumores que en el tejido pancreático cercano normal.
El equipo del estudio también demostró que silenciar el gen de SLC4A7 en las células de cáncer de páncreas ralentizaba o encogía los tumores en ratones. Después de 14 días, el 62 por ciento de los tumores con SLC4A7 silenciado mostró un crecimiento reducido en ratones en comparación con los tumores con el gen activo, yEl 31 por ciento de los tumores mostró encogimiento.
"Ahora estamos buscando fármacos candidatos que puedan inhibir la acción de SLC4A7 o v-ATPasa como posibles tratamientos futuros que bloqueen la macropinocitosis", dice la autora principal del estudio, Dafna Bar-Sagi, PhD, vicepresidenta senior y vicedecana de ciencia,y director científico de Langone Health de la NYU. "Ambas proteínas son, en principio, buenos objetivos porque están vinculadas al crecimiento del cáncer y operan cerca de las superficies de las células cancerosas, donde un medicamento administrado a través del torrente sanguíneo podría llegar a ellas".
Junto con Ramirez y Bar-Sagi, los autores del estudio en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU fueron Andrew Hauser y Emily Vucic.
Este trabajo fue apoyado por una subvención de The Lustgarten Foundation, una beca de investigación de los Institutos Canadienses de Salud 146792, y por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud CA210263, CA055360, T32 GM007238 y T32CA009161.
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Materiales proporcionado por NYU Langone Health / NYU School of Medicine . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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